任志超，緱劍，嘉婷

急性次大面積肺栓塞（acute sub－massive pulmonary embolism，ASPE）是非大面積肺栓塞患者全身動脈壓正常但超聲心動圖檢查示右心功能不全，若不及時治療可進展為右心衰竭、休克等，常伴有劇烈胸痛、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡［1-2］。非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）是老年人群患病率最高的惡性腫瘤，而由于老年NSCLC患者多存在血液高凝狀態(tài)且運動量較少，因此ASPE發(fā)生風(fēng)險較高［3］。

目前，溶栓治療和抗凝治療是臨床治療ASPE的主要方法，其中溶栓治療可迅速溶解血栓、恢復(fù)肺血流灌注、減輕右心功能損傷，抗凝治療能有效預(yù)防再次栓塞，但部分患者效果不佳。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，瘀阻絡(luò)脈、正虛邪陷是老年NSCLC患者并發(fā)ASPE的主要病機，紅花黃色素注射液具有活血化瘀功效，可用于治療老年NSCLC并ASPE患者［4-5］。本研究旨在觀察紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液治療老年NSCLC并ASPE患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年1月咸陽市第一人民醫(yī)院收治的老年NSCLC并ASPE患者202例，均符合《2010中國肺癌臨床指南》［6］中的NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)和《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）》［7］中的ASPE診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、其他惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重自身免疫系統(tǒng)疾病者；（2）伴有肺結(jié)核、肺炎及慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病者；（3）預(yù)計生存時間＜6個月者；（4）出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（5）對本研究所用藥物過敏者；（6）妊娠、哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組101例。兩組患者性別、年齡、TNM分期、NSCLC治療方案、肺栓塞部位、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)咸陽市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括吸氧、抗感染、止痛及使用低分子肝素等，出現(xiàn)休克者給予多巴酚丁胺靜脈泵注，出現(xiàn)心律失常者給予利多卡因靜脈注射。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予巴曲酶注射液（北京托畢西藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：2015121897）治療，首次劑量為2支/d，維持劑量為1支/d，1次/2 d，采用0.9%氯化鈉溶液200 ml稀釋后靜脈滴注2 h，滴速40滴/min；治療組患者在對照組基礎(chǔ)上給予紅花黃色素注射液（山西華輝凱德制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：2015113015），1瓶/次，1次/d，滴速≤30滴/min。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后患者胸痛、呼吸困難等臨床癥狀基本消失，多層螺旋CT肺動脈造影結(jié)果顯示肺動脈血栓基本消失、肺動脈基本通暢；有效：治療后患者胸痛、呼吸困難等臨床癥狀有所緩解，多層螺旋CT肺動脈造影結(jié)果顯示肺動脈血栓部分消失、肺動脈部分通暢；無效：治療后患者胸痛、呼吸困難等臨床癥狀無改善或出現(xiàn)加重，多層螺旋CT肺動脈造影結(jié)果顯示肺動脈血栓未消失、肺動脈未通暢。

1.3.2 動脈血氣分析指標(biāo) 采用血氣分析儀檢測兩組患者治療前后動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、肺泡－動脈血氧分壓差〔P（A－a）O2〕、動脈血氧分壓（PaO2）。

1.3.3 凝血功能指標(biāo) 分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），取上清液并置于－20 ℃環(huán)境下保存待測；采用鋼珠凝集法測定D－二聚體，采用雙位點酶免法測定心肌肌鈣蛋白I（cTnI），采用全自動血凝儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）。

1.3.4 右心功能指標(biāo) 采用超聲心動圖檢測兩組患者治療前后右心房內(nèi)徑、右房室瓣反流壓差、肺動脈壓、右心室內(nèi)徑。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=3.871，P=0.041，見表2）。

2.2 動脈血氣分析指標(biāo) 治療前兩組患者PaCO2、P（A－a）O2、PaO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者PaCO2、P（A－a）O2低于對照組，PaO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 凝血功能指標(biāo) 治療前兩組患者D－二聚體、cTnI、PT、APTT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者D－二聚體、cTnI低于對照組，PT、APTT短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 右心功能指標(biāo) 治療前兩組患者右心房內(nèi)徑、右房室瓣反流壓差、肺動脈壓及右心室內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者右心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑短于對照組，右房室瓣反流壓差、肺動脈壓低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間對照組患者出現(xiàn)牙齦出血2例、球結(jié)膜出血3例、鼻出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%；治療組患者出現(xiàn)牙齦出血1例、球結(jié)膜出血2例、鼻出血2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.9%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.241，P=0.319）；兩組患者治療期間均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、死亡等。

3 討論

ASPE的主要發(fā)病機制為栓子短時間內(nèi)阻塞肺動脈及其分支，可導(dǎo)致肺動脈高壓并引起舒張末期容積增大、右心收縮增強、右心擴大及每搏輸出量降低等，最終會造成右心功能不全、低血壓、休克甚至死亡［8-9］。NSCLC患者由于腫瘤組織壓迫而造成肺靜脈血流淤滯、血栓形成風(fēng)險升高，且癌細(xì)胞會誘導(dǎo)機體大量釋放組織因子及促凝物質(zhì)，加之老年人多存在血液高凝狀態(tài)且運動量較少、血容量不足，因此老年NSCLC患者是ASPE高危人群［10-11］。目前，老年NSCLC并ASPE患者的治療方案尚不統(tǒng)一，臨床常采用低分子肝素、阿司匹林及尿激酶進行抗凝、溶栓治療等［12］。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標(biāo)比較（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of arterial blood－gas analysis results between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標(biāo)比較（±s，mm Hg）Table 3 Comparison of arterial blood－gas analysis results between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，P（A－a）O2=肺泡－動脈血氧分壓差，PaO2=動脈血氧分壓

組別　　例數(shù)　PaCO2P（A－a）O2PaO2治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　101　28.47±2.89　23.12±2.02　38.90±3.45　28.75±2.49　61.49±6.16　74.56±7.19治療組　101　28.56±2.90　17.34±1.73　38.15±3.67　21.34±2.14　60.49±6.19　83.45±8.74 t值　0.902　3.990　1.092　3.881　1.102　4.021 P值　0.371　0.039　0.354　0.040　0.331　0.038

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

注：cTnI=心肌肌鈣蛋白I，PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血活酶時間

組別　　例數(shù)　D－二聚體（g/L）　cTnI（μg/L）　PT（s）　APTT（s）治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　101　820.67±82.10542.58±51.57　2.81±0.27　1.73±0.17　18.41±1.76　14.75±1.19　30.57±2.94　26.78±2.49治療組　101　827.82±82.46418.46±42.58　2.78±0.28　1.25±0.13　18.34±1.79　10.61±1.04　29.40±2.86　22.93±2.17 t值　0.782　3.910　1.102　3.781　1.311　3.651　0.711　3.762 P值　0.471　0.039　0.341　0.042　0.302　0.043　0.497　0.042

表5 兩組患者治療前后右心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of index of right heart function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后右心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of index of right heart function between the two groups before and after treatment

組別　　例數(shù)　　右心房內(nèi)徑（mm）　　右房室瓣反流壓差（mm Hg）　　肺動脈壓（mm Hg）　　右心室內(nèi)徑（mm）治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　101　48.03±4.62　39.93±4.10　43.91±4.59　32.45±3.32　42.64±4.29　38.52±3.91　46.95±4.22　38.52±3.59治療組　101　47.83±4.56　32.52±3.13　43.97±4.56　23.45±2.21　41.45±4.25　32.61±3.27　46.45±4.15　32.89±3.44 t值　0.919　3.612　1.102　3.778　0.891　4.102　1.132　3.882 P值　0.372　0.043　0.315　0.042　0.332　0.036　0.301　0.041

巴曲酶注射液的主要有效成分為矛頭蛇蛇毒，具有抑制血栓形成、分解血纖維蛋白原等作用，可通過增強紅細(xì)胞血管透過率、抑制紅細(xì)胞凝集、降低血黏度而改善微循環(huán)、降低血管阻力等，臨床常用于治療急性腦梗死、肺栓塞、深部靜脈炎、血栓閉塞性脈管炎等疾?。?3-14］。紅花黃色素注射液是紅花提取物精制而成的中藥制劑，主要有效成分為羥基紅花黃色素A，具有活血、化瘀、通脈等功效［15］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，羥基紅花黃色素A具有血小板活化因子受體抑制作用，可有效抑制血小板活化因子受體誘導(dǎo)的血小板釋放、黏附、聚集，進而抑制血栓形成，臨床常用于治療冠心病、腦栓塞、肺栓塞及血栓閉塞性脈管炎等［16-17］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，瘀阻絡(luò)脈、正虛邪陷是老年NSCLC患者并發(fā)ASPE的主要病機，正氣虛弱、臟腑氣血陰陽失調(diào)而導(dǎo)致邪毒內(nèi)侵、肺失治節(jié)、宣降失司、氣機不利、血行不暢、為痰為飲、瘀阻絡(luò)脈，日久而發(fā)?。?8］。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，表明紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液治療老年NSCLC并ASPE患者的臨床療效確切，與既往文獻報道相符［19-20］；治療后治療組患者PaCO2、P（A－a）O2低于對照組，而PaO2高于對照組，表明紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液可有效改善老年NSCLC并ASPE患者動脈血氣分析指標(biāo)；治療后治療組患者D－二聚體、cTnI低于對照組，PT、APTT短于對照組，表明紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液可有效改善老年NSCLC并ASPE患者凝血功能；治療后治療組患者右心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑短于對照組，右房室瓣反流壓差、肺動脈壓低于對照組，表明紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液可有效改善老年NSCLC并ASPE患者右心功能。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液治療老年NSCLC并ASPE患者的安全性較高。

綜上所述，紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液治療老年NSCLC并ASPE患者的臨床療效確切，可有效改善患者動脈血氣指標(biāo)、凝血功能、右心功能，且安全性較高。但本研究樣本量較小，未深入探討紅花黃色素注射液聯(lián)合巴曲酶注射液治療老年NSCLC并ASPE患者的具體作用機制，結(jié)果結(jié)論仍有待今后的研究進一步證實。

本文鏈接：

2011年，美國心臟學(xué)會（AHA）發(fā)表的《大面積肺栓塞和次大面積肺栓塞、髂股深靜脈血栓形成以及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓處理的科學(xué)聲明》將急性肺栓塞分為大面積肺栓塞、次大面積肺栓塞及低危肺栓塞，其中次大面積肺栓塞定義為收縮壓＞90 mm Hg且合并右心室功能障礙或心肌壞死。右心室功能障礙表現(xiàn)為下列其中1項：（1）右心室擴張：超聲心動圖心尖四腔心切面右心室直徑:左心室直徑＞0.9，或右心室收縮功能障礙；（2）CT顯示右心室擴張；（3）腦鈉肽水平升高（＞90 ng/L)或N末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平升高（＞500 ng/L）；（4）心電圖改變：新發(fā)完全性或不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低或T波倒置。心肌肌鈣蛋白I（cTnI）升高（＞0.4 μg/L）或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）升高（＞0.1 μg/L）均可判定為心肌壞死。