趙冬冬，湯虹，何振，王啟鳴，楊蒞

肺癌是全世界范圍內(nèi)病死率最高的惡性腫瘤［1］，肺腺癌是肺癌常見類型之一，但多數(shù)肺腺癌患者確診時已發(fā)生局部或遠處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機會，只能接受放化療或靶向治療，而未接受靶向治療的患者1年生存率約為10%，預(yù)后較差［2］。目前，含鉑雙藥聯(lián)合仍是晚期肺腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但由于該化療方案毒副作用較大，易導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎功能異常等，因此多數(shù)患者進行6個周期化療后只能繼續(xù)隨訪觀察［3］。據(jù)統(tǒng)計，70%～80%的晚期肺腺癌患者從標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案中獲益（臨床療效穩(wěn)定或部分緩解），但化療后僅有50%～60%的患者接受二線化療方案，而未接受二線化療的患者中位無進展生存時間僅為3.0個月［4］。對于從標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案中獲益的晚期肺腺癌患者，如何延長其無進展生存時間、總生存時間及改善其生活質(zhì)量是近年來臨床研究熱點之一［2］。

研究表明，培美曲塞聯(lián)合鉑類或培美曲塞單藥化療后獲益的晚期肺腺癌患者進行培美曲塞維持治療可有效延長其無進展生存時間和總生存時間，是近年來比較熱門的單藥維持治療方案。近年研究發(fā)現(xiàn)，替吉奧對肺腺癌抑制作用較強，消化道毒性較小，且經(jīng)口服方式給藥患者易于接受，可替代培美曲塞用于從標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案中獲益的晚期肺腺癌患者的維持治療，但尚存在一些爭議。本研究旨在探討替吉奧在晚期肺腺癌伴野生型表皮生長因子受體（EGFR）基因患者維持治療中的有效性及安全性，以期為晚期肺腺癌患者的維持治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月—2015年11月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期肺腺癌伴野生型EGFR基因患者81例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ECOG評分0～2分；（2）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺腺癌，并經(jīng)CT或磁共振成像（MRI）檢查有明確可測量病灶；（3）無嚴重臟器功能損傷；（4）接受標(biāo)準(zhǔn)一線培美曲塞+卡鉑化療6個周期且疾病穩(wěn)定或部分緩解。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為培美曲塞組51例，替吉奧組30例。兩組患者性別、年齡、ECOG評分、吸煙率、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。所有患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 培美曲塞組給予培美曲塞（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：3J0035B05）靜脈滴注，500 mg/m2，連用2周后休息1周，3周為1個化療周期；同時于使用培美曲塞前7 d給予葉酸和維生素B12，于使用培美曲塞前1 d、第1天和第2天給予地塞米松片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：130701）口服，4 mg/次，2次/d。替吉奧組患者給予替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：023130908）口服，80 mg?（m2）-1?d-1，2次/d，連用2周后休息1周，3周為1個化療周期。兩組患者均連續(xù)化療2個周期或至疾病進展。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）。完全緩解：所有非淋巴結(jié)病灶完全消失，惡性淋巴結(jié)短軸減少＜10 mm；部分緩釋：靶病灶直徑之和較基線減少≥30%（包括非淋巴結(jié)病灶長軸、淋巴結(jié)短軸）；疾病穩(wěn)定：不符合完全緩解、部分緩解或疾病進展標(biāo)準(zhǔn)；疾病進展：與最小靶病灶直徑之和相比，靶病灶直徑總和增加≥20%且直徑總和絕對值增加≥5 mm。

1.3.2 毒副作用 化療期間常規(guī)監(jiān)測兩組患者血常規(guī)、生化指標(biāo)等，參照美國國立癌癥研究所常見毒副作用標(biāo)準(zhǔn)（2.0版），記錄兩組患者毒副作用發(fā)生情況。

1.3.3 生存情況 兩組患者均于維持治療開始后進行隨訪，6周來院復(fù)查1次，隨訪截至患者疾病進展或2017年9月。比較兩組患者無進展生存時間，并繪制Kaplan－Meier生存曲線以分析兩組患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用兩樣本獨立t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗；采用log－rank檢驗比較兩組患者Kaplan－Meier生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（u=－0.215，P=0.830，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 毒副作用 替吉奧組患者骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率高于培美曲塞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者肝功能損傷、腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。兩組患者出現(xiàn)的毒副作用均為輕度，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。

表3 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of toxic and side effects between the two groups

2.3 生存情況 培美曲塞組患者中位無進展生存時間為5.5個月〔95%CI（4.8，6.2）〕，替吉奧組為4.0個月〔95%CI（3.2，4.8）〕。兩組患者Kaplan－Meier生存曲線比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（log－rank χ2=1.849，P=0.174，見圖1）。

我院住院患者地塞米松磷酸鈉注射液使用專項點評及分析…………………………………………………… 趙黎明等（10）：1421

3 討論

維持治療是指腫瘤患者從標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案中獲益后、疾病進展前所接受的持續(xù)性治療，可以看作一線化療的繼續(xù)或二線化療的提前，主要目的是延長患者無進展生存時間和總生存時間，在患者可耐受的情況下改善其生活質(zhì)量。腫瘤維持治療來源于結(jié)核病的維持治療，目前肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、鼻咽癌等均已引入維持治療的理念，而理想的維持治療藥物應(yīng)使用方便、效果確切、毒副作用小［5-7］。維持治療常見方式包括兩種，一種是采用標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案中某一種藥物進行維持治療，另一種方式是采用標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案以外的藥物進行維持治療［6-7］。

圖1 兩組患者Kaplan－Meier生存曲線比較Figure 1 Comparison of Kaplan－Meier survivorship curve between the two groups

對于晚期肺腺癌患者，采用含鉑雙藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案后行單藥維持治療可有效延長其無進展生存時間和總生存時間［8］，其中培美曲塞較為常用［9］。2008年，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）提及一項隨機、雙盲、多中心Ⅲ期培美曲塞維持治療臨床研究（JMEN），BELANI等［9］于2012年報道該研究結(jié)果：培美曲塞組、安慰劑組患者中位生存時間分別為13.4個月、10.6個月，培美曲塞組患者較安慰劑組患者死亡風(fēng)險降低21%；培美曲塞組、安慰劑組中非鱗癌患者中位生存時間分別為15.5個月、10.3個月，培美曲塞組中非鱗癌患者較安慰劑組死亡風(fēng)險降低30%，提示晚期非小細胞肺癌尤其是非鱗癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線化療后應(yīng)繼續(xù)給予培美曲塞進行維持治療。由于JMEN設(shè)計嚴謹，因此美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、歐洲臨床腫瘤協(xié)會及中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會均推薦培美曲塞用于含鉑雙藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療后疾病無進展的非鱗癌患者的維持治療。

替吉奧膠囊是由日本Taiho制藥公司研發(fā)的口服抗癌藥，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按照1.0:0.4:1.0組成，其中替加氟是氟尿嘧啶（5－Fu）的前體藥物，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5－Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用，生物利用度較高；吉美嘧啶主要分布于肝臟，可選擇性地拮抗二氫嘧啶脫氫酶（5－Fu分解代謝的關(guān)鍵酶）而抑制5－Fu的分解代謝，延長5－Fu作用時間；乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶可使5－Fu磷酸化，奧替拉西鉀可選擇性拮抗消化道內(nèi)乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶而減少5－Fu磷酸化，有利于增強5－Fu抗腫瘤作用、減少消化道毒性作用［8-10］。

LIN等［11］對采用4～6個周期培美曲塞聯(lián)合奈達鉑化療后病情穩(wěn)定、部分緩解或完全緩解的38例肺腺癌患者給予培美曲塞進行維持治療，結(jié)果顯示其中位無進展生存時間、總生存時間分別為9.3個月〔95%CI（8.0，16.0）〕、16.3個月〔95%CI（14.5，18.2）〕，主要毒副作用包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)。NIHO等［12］對采用4個周期替吉奧聯(lián)合卡鉑化療后疾病控制的51例肺鱗癌患者給予替吉奧進行維持治療，結(jié)果顯示其中位無進展生存時間為3.0個月〔95%CI（2.5，3.5）〕。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效、Kaplan－Meier生存曲線間無差異，培美曲塞組患者中位無進展生存時間為5.5個月〔95%CI（4.8，6.2）〕，替吉奧組為4.0個月〔95%CI（3.2，4.8）〕，表明替吉奧與培美曲塞在晚期肺腺癌伴野生型EGFR基因患者維持治療中的有效性相似，均可有效延長患者中位無進展生存時間。本研究結(jié)果還顯示，替吉奧組患者骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率高于培美曲塞組，提示晚期肺腺癌伴野生型EGFR基因患者采用替吉奧進行維持治療可能增加骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生風(fēng)險；本研究結(jié)果與同類研究結(jié)果相比存在一定差異，分析其原因主要與納入標(biāo)準(zhǔn)、觀察終點及一線化療方案不同有關(guān)。此外，替吉奧經(jīng)口服用，患者易于接受，有望成為晚期肺腺癌患者維持治療的新選擇，但由于本研究樣本量較小且僅納入了EGFR基因型為野生型的患者，因此替吉奧能否作為晚期肺腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥聯(lián)合化療后的維持治療藥物仍有待擴大樣本量、研究對象選取范圍等進一步研究證實。

綜上所述，替吉奧與培美曲塞在晚期肺腺癌伴野生型EGFR基因患者維持治療中的有效性相似，均可有效延長患者中位無進展生存時間，且經(jīng)口服用方便，但可能增加骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生風(fēng)險，臨床應(yīng)根據(jù)患者耐受性及個體差異等選擇維持治療藥物，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療和個體化治療。

參考文獻