程 蕾，陳洪波

(1.武漢市農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，武漢 430208；2. 武漢輕工大學(xué)動物科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院，武漢 430023)

副豬嗜血桿菌(Haemophilusparasuis，Hps)被公認(rèn)為是對保育豬乃至肥育豬和母豬構(gòu)成嚴(yán)重威脅的重大細(xì)菌性病原體之一[1]；也是豬呼吸道疾病綜合征(porcine respiratory disease complex, PRDC)的一種主要原發(fā)性病原[2]。Hps感染可導(dǎo)致敗血癥以及全身系統(tǒng)性炎癥，其中以格拉瑟氏病(Gl?sser’s disease)為典型特征；Hps存在于世界各主要養(yǎng)豬國家，感染的發(fā)病率和死亡率較高(隱性群中可達(dá)75%)且疾病流行正呈上升趨勢[1]。針對該細(xì)菌，依賴抗生素的治療策略已不符合行業(yè)發(fā)展趨勢，預(yù)防使用的滅活疫苗存在很大弊端，而新型疫苗的開發(fā)研究仍面臨諸多挑戰(zhàn)[3]?？共∮N有助于促進(jìn)豬場疫病凈化，《全國畜禽遺傳資源保護(hù)和利用“十三五”規(guī)劃》中也已將抗病型新品種/配套系的分子育種作為今后的重點研究方向。

筆者根據(jù)PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和GoPubmed?(www.gopubmed.org)檢索、分析，結(jié)果顯示，我國Hps研究全球居首，相關(guān)文獻(xiàn)總量超過25%(截至2017年8月)，這也從側(cè)面反映了我國目前針對該菌感染流行所面臨的嚴(yán)峻形勢。目前Hps感染的致病機(jī)制研究相對較少，總體上，“宿主-病原互作”(12%)和“宿主應(yīng)答”(4%)合計占到總文獻(xiàn)數(shù)量的16%(圖1)；尤其是部分研究層面仍缺乏深入和系統(tǒng)解析。盡管有結(jié)果表明不同豬對該菌存在抗性差異[4]，但其分子遺傳機(jī)制不甚清楚，相關(guān)致因突變尚不明確。筆者課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Hps感染可引起肺部等器官中產(chǎn)生大量替代激活的巨噬細(xì)胞(即Ⅱ型MΦ)并伴隨細(xì)胞膜糖蛋白CD163分子的顯著上調(diào)表達(dá)[5]；最近研究表明，強(qiáng)毒力Hps菌株感染后豬肺泡巨噬細(xì)胞(PAM)表面CD163的高表達(dá)以及可溶性sCD163脫落(至外周血中)是區(qū)別于無毒力菌株感染的最主要特征[6]。然而，MΦ/sCD163對Hps感染的影響及其調(diào)控宿主免疫應(yīng)答的分子機(jī)制還不清楚。針對這一重要生物學(xué)現(xiàn)象，本文擬通過深入、系統(tǒng)綜述相關(guān)研究進(jìn)展，進(jìn)一步理清Hps感染致病的核心脈絡(luò)；旨在探討病原-宿主互作過程中細(xì)菌免疫逃避對宿主細(xì)胞的重要影響，展望將來需要研究的關(guān)鍵問題；在對豬分子抗病育種迫切需求的現(xiàn)實背景下為Hps抗性品質(zhì)改善提供遺傳基礎(chǔ)。

圖1 副豬嗜血桿菌感染相關(guān)研究的文獻(xiàn)分類(文獻(xiàn)數(shù)據(jù)根據(jù)PubMed數(shù)據(jù)庫搜索結(jié)果整理)Fig.1 Literature searching and classification on Hps infection (data from: PubMed)

1 Hps感染與肺免疫防御失敗

Hps(以下“Hps”除非特別說明均指毒力或者強(qiáng)毒力菌株) 傳播主要是通過與易感動物或者病豬接觸發(fā)生，而疾病暴發(fā)通常與單一流行的菌株密切有關(guān)[1]。Hps早期在仔豬上呼吸道定居期間可表達(dá)一種IgA蛋白酶，從而破壞豬IgA重鏈結(jié)構(gòu)以逃避宿主黏膜免疫[7]，這為細(xì)菌入侵提供了有利條件。J. L. Vahle等[8]對仔豬經(jīng)鼻腔接種后圍繞細(xì)菌入侵的動態(tài)特征進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)可最早從肺中分離出細(xì)菌，暗示：突破肺部防御是Hps系統(tǒng)性擴(kuò)散的必經(jīng)之路。PAM是肺部防御中第一道防線，Hps侵入肺期間毫無例外地會與之發(fā)生“交鋒”。遺憾的是，盡管有少量毒力菌株被PAM吞噬并殺滅，但與無毒菌株相比，PAM吞噬毒力Hps細(xì)菌的效率很低，表現(xiàn)出對PAM存在較強(qiáng)的吞噬抗性，細(xì)菌莢膜以及其他未知蛋白成分可能在吞噬抗性中發(fā)揮一定作用[9]；有研究發(fā)現(xiàn)，VtaA8、VtaA9是Nagasaki菌株抵抗PAM吞噬的重要毒力因子[10]。最終結(jié)果是：Hps對于PAM具有吞噬抗性，這為細(xì)菌在肺泡內(nèi)大量增殖提供了重要窗口期。

一般認(rèn)為，病原體感染會導(dǎo)致組織微環(huán)境中發(fā)生局部炎癥反應(yīng)，從而促使感染部位毛細(xì)血管壁通透性增加，并募集吞噬細(xì)胞。盡管肺炎并非Hps感染的典型癥狀，但是我們之前利用普通仔豬[11]和禁食初乳(colostrum-deprived, CD)仔豬[12]進(jìn)行的體內(nèi)感染試驗已多次證實確有肺炎發(fā)生。體內(nèi)感染試驗顯示，Hps導(dǎo)致PAM中一些參與炎癥反應(yīng)基因顯著上調(diào)[13]，這與在易感豬肺中觀察到的結(jié)果類似[14]。而且，我們研究發(fā)現(xiàn)，在Hps感染的炎癥部位可能會于募集的吞噬細(xì)胞中通過S100鈣粒蛋白家族成員介導(dǎo)的TLR4-NF-κB/ERK或/和RAGE-ERK信號形成強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)正反饋[15]。如前面所述，毒力Hps菌株對PAM具有吞噬抗性；而我們利用CD仔豬經(jīng)氣管內(nèi)攻毒后第3天成功從外周血中分離出了Hps[12]，由此證明：炎癥反應(yīng)期間募集而來的吞噬細(xì)胞未能對Hps實施有效殺滅。所以，由Hps與PAM“交鋒”而引發(fā)的局部組織炎癥其實是打開了細(xì)菌進(jìn)入血流的門戶。盡管我們以及其他課題組曾發(fā)現(xiàn)Hps感染可導(dǎo)致補(bǔ)體級聯(lián)中相關(guān)基因被顯著上調(diào)[11, 13]，但有證據(jù)表明，Hps某些毒力因子可通過阻止補(bǔ)體分子結(jié)合抑制經(jīng)典補(bǔ)體級聯(lián)激活途徑[16]，Hps菌體莢膜的存在也不利于補(bǔ)體分子充分發(fā)揮對細(xì)菌的調(diào)理[17]，補(bǔ)體介導(dǎo)的Ⅱ型吞噬作用也以失敗告終?？傊?，血清/補(bǔ)體抗性是Hps的一種重要毒力機(jī)制[18]，為細(xì)菌通過血液循環(huán)向重要組織部位的入侵提供了保證。

基于以上分析可以初步得出結(jié)論：Hps沉積到下呼吸道之后，肺是病菌引發(fā)全身性感染的原發(fā)性侵入位點，而這歸咎于宿主PAM免疫保護(hù)失敗以及由PAM引發(fā)的炎癥反應(yīng)。

2 Hps感染導(dǎo)致肺中MΦ替代激活

MΦ是哺乳動物免疫應(yīng)答體系中重要的免疫細(xì)胞類型。但同時，MΦ還是諸多細(xì)菌性病原體逃避宿主免疫防御的靶細(xì)胞，尤其是那些具備系統(tǒng)性擴(kuò)散特點的細(xì)菌[19]。較早的研究顯示，強(qiáng)毒力Hps一旦被PAM內(nèi)化便不可能在其中存活，因此認(rèn)為：Hps被MΦ內(nèi)化并非該細(xì)菌的侵入機(jī)制[9]。對此結(jié)論，我們并不完全贊同。理由如下：體外感染試驗證明，Hps可通過抑制PAM中活性氧(ROS)的產(chǎn)生阻止PAM呼吸爆發(fā)[20]；此外，體內(nèi)感染導(dǎo)致PAM中CORONIN1A基因顯著下調(diào)，暗示Hps可能通過抑制溶酶體傳遞以利于其在細(xì)胞內(nèi)的存活[13]；B. Bello-Orti等[21]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)感染后4 d能夠成功從肺部吞噬細(xì)胞(MΦ和嗜中性粒細(xì)胞)以及肺細(xì)胞中檢出強(qiáng)毒力Hps，而無毒菌株感染后不能從這些細(xì)胞中檢出，其具體分子機(jī)制尚有待研究。以上結(jié)果表明，吞噬細(xì)胞對強(qiáng)毒力Hps的殺滅是無效的，也與我們前面得出的結(jié)論一致。

組織微環(huán)境中，MΦ的功能依賴其不同的活化狀態(tài)，盡管這在不同物種之間可能存在一定差別；基本上講，經(jīng)典激活可由IFN-γ和 LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生CAMs(即Ⅰ型MΦ，M1)，對病原體殺滅能力強(qiáng)，主要分泌促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、TNF、IL-6、IL-12和 IL-23)以及強(qiáng)氧化物質(zhì)(如NO)；替代激活可由IL-4和IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生AAMs(即Ⅱ型MΦ，M2)，對病原體殺滅能力差，主要通過分泌胞外基質(zhì)成分以利于組織損傷修復(fù)；另外，其他類型的AAMs可由IL-10等因子誘導(dǎo)，但與通常所說的Ⅱ型MΦ在細(xì)胞表型上存在一定差別，主要發(fā)揮抗炎反應(yīng)作用[22]。我們對本課題組以及其他研究小組的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入整合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hps感染導(dǎo)致MΦ替代激活的一系列標(biāo)志基因顯著上調(diào)，其中就有Ⅱ型MΦ標(biāo)志基因CD163[5]。筆者利用QPCR和IHC技術(shù)對肺組織中相關(guān)基因分別從轉(zhuǎn)錄和蛋白水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：Hps感染的MΦ替代激活依賴STAT3和STAT6；值得一提的是，筆者還發(fā)現(xiàn)個別Ⅱ型MΦ標(biāo)志基因(如FN1和IRF4)于感染后下調(diào)表達(dá)，而促炎細(xì)胞因子IL-8顯著上調(diào)(未發(fā)表數(shù)據(jù))；華南農(nóng)業(yè)大學(xué)廖明老師課題組利用毒力菌株SC096外膜蛋白OmpP2對PAM細(xì)胞系3D4/31免疫刺激后同樣發(fā)現(xiàn)IL-8等促炎細(xì)胞因子被顯著上調(diào)[23]，與前面所提Y. Wang等[13]的研究工作一致。這表明：Hps感染過程中雖然MΦ以替代激活為主，但同時也可能兼有Ⅰ型MΦ產(chǎn)生。血液中單核細(xì)胞是MΦ的前體細(xì)胞，與Hps感染類似，B. Saha等[24]發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒(HCV)刺激人的單核細(xì)胞后導(dǎo)致其朝Ⅱ型MΦ激活為主，但同時也有少量Ⅰ型MΦ產(chǎn)生；令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)阻斷IL-1β受體IL1RA之后Ⅱ型MΦ激活竟然被同步抑制(伴隨抗炎細(xì)胞因子TGF-β下調(diào))。人們研究證明，Ⅱ型MΦ表面標(biāo)志CD163已被證明是諸多G+和G-細(xì)菌激活機(jī)體(單核/巨噬細(xì)胞)先天免疫應(yīng)答的感受器，可導(dǎo)致較強(qiáng)烈的局部炎癥反應(yīng)；但與TLRs(Toll-like receptors)僅識別細(xì)菌破裂后被釋放出的PAMP(pathogen-associated molecular pattern)成分(如脂多糖LPS)不同，CD163是通過識別完整的菌體而達(dá)到促炎效應(yīng)的[25]。我們推測MΦ經(jīng)典激活與替代激活并非完全意義上的“對抗”關(guān)系，還存在“協(xié)作”機(jī)制；而CD163被證明是炎癥反應(yīng)的感受器啟發(fā)我們需要深入認(rèn)識豬中Ⅱ型MΦ對于Hps的感染調(diào)控。一項重要研究發(fā)現(xiàn)，Hps經(jīng)體內(nèi)感染后第2天豬肺中CD163highPAM急劇增多，隨后第3—4天于血清中檢測到了高水平的sCD163和IL-8，并伴隨更加嚴(yán)重的臨床感染表現(xiàn)(如敗血癥)，是區(qū)別于無毒力Hps感染的典型特征[6]。血液中高水平sCD163已被證明與人的多種疾病有關(guān)，其中就包括與Hps感染類似的菌血癥、敗血癥和關(guān)節(jié)炎[26]。所以，這極可能代表了感染后期單核/巨噬細(xì)胞面對嚴(yán)重炎癥反應(yīng)而做出的一種免疫關(guān)閉機(jī)制。

以上分析進(jìn)一步表明，肺作為Hps的原發(fā)性侵入位點，其PAM并不能對細(xì)菌實施有效殺滅。再者，由于利用Hps體外直接感染PAM并不能重復(fù)體內(nèi)感染的試驗結(jié)果[6]，我們懷疑，肺中PAM在接觸到Hps后極可能是通過其表面的CD163于局部組織處引發(fā)最初的炎癥反應(yīng)，隨后募集而來的嗜中性粒細(xì)胞將炎癥信號進(jìn)一步放大，隨著大量單核細(xì)胞募集至感染部位，Hps-單核細(xì)胞互作誘導(dǎo)單核細(xì)胞向Ⅱ型MΦ活化，而此間形成的少量Ⅰ型MΦ非但不足以殺滅細(xì)菌，還有可能在Ⅱ型MΦ產(chǎn)生的過程中起到“協(xié)助”作用；最終導(dǎo)致大量單核細(xì)胞源性CD163highPAM的產(chǎn)生，并促成后續(xù)的嚴(yán)重感染。

3 巨噬細(xì)胞-γδ T細(xì)胞免疫軸在Hps感染中的作用

盡管疫苗預(yù)防存在諸多不足[3]，但Hps滅活苗或部分開發(fā)中的亞單位疫苗具有較好的免疫保護(hù)效果，表現(xiàn)為豬外周血中CD4+CD8α-Th細(xì)胞、CD3ε+CD8α+CD8β+CTL細(xì)胞以及CD21+αIgM+B細(xì)胞的顯著增多和較高的抗體(IgG)水平[27-29]；此外，與補(bǔ)體介導(dǎo)的Ⅱ型吞噬作用相比，抗體介導(dǎo)的Ⅰ型吞噬作用更加有效[4]，說明：體液免疫對于控制細(xì)菌感染是必須的。但是在不實施免疫預(yù)防的條件下，毒力Hps菌株感染后不僅導(dǎo)致先天免疫“全線失守”(見前述)，而且體液免疫應(yīng)答也不能被有效激活，那么這其中的原因是什么呢？我們曾最早對Hps感染后宿主免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄組變化(脾)進(jìn)行了研究，首次發(fā)現(xiàn)感染可導(dǎo)致豬Ⅰ類和Ⅱ類抗原遞呈分子(SLA)顯著下調(diào)表達(dá)[11]。對此，后來又有研究在肺、PAM、外周血單核細(xì)胞中進(jìn)一步證實[6, 13-14, 29]。這表明：Hps感染可削弱宿主免疫細(xì)胞的抗原提呈功能并可能嚴(yán)重影響體液免疫應(yīng)答。

如前面所述，因為MΦ/sCD163(或者PAM/CD163)可能是Hps引起宿主免疫應(yīng)答的原發(fā)性信號，那么，這對于宿主體液免疫應(yīng)答有無影響？細(xì)胞膜糖蛋白CD163隸屬富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的清道夫受體(SRCR)家族，幾乎在MΦ和單核細(xì)胞中特異表達(dá)；是觸珠蛋白-血紅蛋白(Hp-Hb)的胞吞受體和有核紅細(xì)胞的黏附受體，在氧化損傷、紅細(xì)胞生成以及介導(dǎo)“完整”細(xì)菌觸發(fā)先天免疫應(yīng)答中具有重要作用[25]。人和鼠中研究表明，CD163可被抗炎細(xì)胞因子IL-10上調(diào)表達(dá)，而被促炎細(xì)胞因子(如TNFα、IFN-γ等)下調(diào)表達(dá)，這種免疫調(diào)節(jié)也說明CD163主要存在于Ⅱ型MΦ[26]；與之對應(yīng)，我們前期研究發(fā)現(xiàn)伴隨Hps感染導(dǎo)致巨噬細(xì)胞發(fā)生替代激活，CD163負(fù)調(diào)控因子IFN-γ在肺中被顯著下調(diào)(未發(fā)表數(shù)據(jù))。CD163由9個胞外SRCR結(jié)構(gòu)域和一個連有胞質(zhì)尾區(qū)的短跨膜區(qū)組成，現(xiàn)已證明其9個胞外SRCR蛋白結(jié)構(gòu)域在功能上有所區(qū)別[25]。與CD163相比，sCD163包含所有9個胞外SRCR蛋白結(jié)構(gòu)域，由細(xì)胞上CD163脫落后形成；炎癥狀態(tài)下，MΦ和單核細(xì)胞中金屬蛋白酶ADAM17/TACE被激活后可將CD163從細(xì)胞膜上“切掉”導(dǎo)致血漿中可溶性sCD163顯著升高；組織金屬蛋白酶抑制因子 3(TIMP-3)則是sCD163脫落的抑制因子[26]。最近發(fā)現(xiàn)，Hps感染后肺組織中金屬蛋白酶ADAMTS17被顯著上調(diào)[30]，但Hps感染后期血漿中sCD163急劇升高[6]是否與該基因之間存在調(diào)控關(guān)系尚不得而知。

目前sCD163的具體功能還不清楚，在人的研究表明血漿中sCD163可抑制T淋巴細(xì)胞增殖與活化[31]，具體機(jī)制不詳。我們發(fā)現(xiàn)，Hps感染CD仔豬后1～3 d外周血總淋巴細(xì)胞數(shù)急劇下降，對感染前后(第0、1、3天)外周血總白細(xì)胞利用RNA-Seq分析表明淋巴細(xì)胞的增殖與活化功能(含T細(xì)胞)被顯著抑制，并且與巨噬細(xì)胞替代激活信號Jak/stat (STAT3)密切關(guān)聯(lián)(未發(fā)表數(shù)據(jù))。與此對應(yīng)，R. Frandoloso等[29]發(fā)現(xiàn)Hps感染1和2 d后豬外周血中CD3+γδ TCR+細(xì)胞分別減少31.8%和74.3%。以上研究表明，宿主細(xì)胞免疫應(yīng)答中γδ T細(xì)胞極可能是細(xì)菌感染的主要靶細(xì)胞。豬γδ T細(xì)胞的具體功能我們還知之甚少[32]，人和鼠中研究表明，該類型細(xì)胞在免疫記憶、抗原遞呈(依賴MHC和不依賴MHC)、細(xì)胞毒性等免疫調(diào)節(jié)方面均發(fā)揮重要作用，參與病毒、真菌等一系列病原微生物的免疫防御；鼠中γδ T細(xì)胞缺乏表現(xiàn)出對沙門菌明顯易感[33]。需要特別指出，人和鼠外周血T淋巴細(xì)胞中γδ T細(xì)胞僅占0.5%～5%，而豬屬于“高γδ T細(xì)胞物種”，外周血中γδ T細(xì)胞占總T淋巴細(xì)胞的70%以上，占總淋巴細(xì)胞(PBL)的30%～85%，具體含量因日齡而異，尤其在新生仔豬中最高；此外，哺乳母豬初乳中γδ T細(xì)胞含量也很高，占外周血淋巴細(xì)胞(PBL)的15%[34]。

4～8周齡仔豬是Hps的主要易感豬群，鑒于感染導(dǎo)致γδ T細(xì)胞含量急劇下降，我們懷疑，Hps感染可能通過某種機(jī)制嚴(yán)重破壞γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的幼齡仔豬免疫功能；伴隨γδ T細(xì)胞下降，T淋巴細(xì)胞增殖活化潛在抑制因子sCD163水平卻急劇升高。暗示：巨噬細(xì)胞/sCD163可能通過與下游γδ T細(xì)胞形成一個關(guān)系緊密的“巨噬細(xì)胞/sCD163-γδ T細(xì)胞” 免疫軸調(diào)節(jié)宿主對Hps的抗性。

4 CD163是調(diào)控豬對Hps抗性的候選基因？

圍繞前面對巨噬細(xì)胞/sCD163-γδ T細(xì)胞免疫軸的剖析，我們推測CD163可能是影響豬對Hps抗性的候選基因。此外，以下事實也可為該推測提供旁證：第一，如前所述Hps感染后CD163是顯著差異表達(dá)基因，尤其CD163highPAM于感染后顯著增多以及隨后血漿中sCD163急劇上升是區(qū)別于無毒菌株感染的最明顯特征[6]；第二，我們分析發(fā)現(xiàn)CD163在人和豬中高度保守，其中細(xì)菌結(jié)合功能域[25]相似性達(dá)89%，暗示豬單核/巨噬細(xì)胞表面CD163可能是Hps引發(fā)炎癥反應(yīng)的重要受體。一方面，Hps感染導(dǎo)致單核細(xì)胞向Ⅱ型MΦ活化并上調(diào)表達(dá)CD163，另一方面sCD163抑制豬γδ T細(xì)胞增殖活化，二者在免疫應(yīng)答過程中緊密銜接、逐層推進(jìn)，最終導(dǎo)致宿主免疫防御失敗，因此CD163可能也是宿主“巨噬細(xì)胞/sCD163-γδ T細(xì)胞”免疫軸上調(diào)控Hps感染的關(guān)鍵點；第三，研究表明，CD163與豬的其他重大感染性疾病密切相關(guān)，如口蹄疫病毒(FMDV)、胸膜肺炎放線桿菌(APP)、豬鏈球菌(S.suis2)感染[35-37]。再者，美國Iowa州立大學(xué)C. K. Tuggle教授團(tuán)隊證明CD163是豬沙門菌感染的抗性基因，其SNP位點與糞便和組織中細(xì)菌含量顯著相關(guān)[38]；而且，豬CD163基因3′-UTR區(qū)一SNP位點還與血液IgG抗體水平顯著相關(guān)[39]。P. X. Niu 等[40]發(fā)現(xiàn)，CD163中一SNP與PRRSV感染后11 d核衣殼蛋白特異性抗體滴度顯著相關(guān)，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)將豬巨噬細(xì)胞CD163中編碼SRCR5的功能域序列敲除后表現(xiàn)出對PRRSV感染的完全抗性[41]。這表明，CD163是豬病原體感染的重要候選基因。

5 展 望

綜上所述，豬“巨噬細(xì)胞/sCD163-γδ T細(xì)胞”可能是調(diào)控Hps感染的關(guān)鍵免疫軸：PAM通過其表面CD163在原發(fā)性侵入位點肺中引發(fā)炎癥反應(yīng)，隨后被募集的單核細(xì)胞在Hps感染下發(fā)生Ⅱ型MΦ替代激活并引發(fā)其表面CD163脫落為sCD163，sCD163導(dǎo)致外周血中γδ T增殖活化被抑制，最終嚴(yán)重發(fā)病(圖2)。迄今為止，我們已經(jīng)證實Hps感染可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞發(fā)生替代激活，但諸多問題仍亟需進(jìn)一步研究。鑒于不同Hps毒力菌株與宿主之間的互作存在一定的特殊性，深入探討CD163介導(dǎo)Hps感染的促炎機(jī)制、明確Hps誘導(dǎo)單核細(xì)胞發(fā)生替代激活以及導(dǎo)致sCD163脫落的分子機(jī)制、分析sCD163對γδ T細(xì)胞的免疫抑制都是今后需要著重解決的問題，這將有助于我們深入理解Hps致病的分子機(jī)制，為豬抗病育種的遺傳改良提供分子標(biāo)記篩選新視角。

圖2 巨噬細(xì)胞-γδ T細(xì)胞免疫軸在豬格拉瑟氏病發(fā)病機(jī)制中的作用Fig.2 The proposed MΦ-γδ T immune axis in the pathogenesis of Gl?sser’s disease

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