李立強，王 風，劉特立，朱 華，楊 志

(北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 核醫(yī)學科 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

PET/CT(positron emission tomography/computed tomography)基于PET與CT的有機結合，是一種無創(chuàng)的分子影像疾病檢測手段，可以同時獲得病變部位的功能代謝狀況和精確的解剖結構定位，具有超高的靈敏度及分辨率，廣泛應用于臨床的疾病診斷及藥物的藥代動力學研究等方面。目前，用于PET/CT疾病診斷及研究的正電子核素主要以11C、13N、15O及18F為主，但這些核素半衰期較短(11C：T1/2=20 min；13N：T1/2=10 min；15O：T1/2=2min;18F：T1/2=110min)，不適用于合成工藝較為復雜、耗時較長的標記分子探針，此外，在具有較長時間間隔的延時疾病掃描中也存在局限性。

碘放射性同位素(123I、125I、124I及131I)是一類核醫(yī)學領域的常規(guī)應用核素，通常用于對單克隆抗體或其他類型的分子探針進行放射性標記，在核醫(yī)學疾病診斷、顯像定量分析以及放療方面應用較多。目前，在碘的放射性同位素應用中，主要以123I、125I及131I核素為主。123I適合于疾病顯像診斷，其釋放出能量為159keV的γ射線，與核素99mTc(140keV)相近，可以應用低能高分辨的單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)探頭進行疾病診斷。然而，123I的半衰期相對較短，僅限于對合成簡單、快速的分子探針進行標記，以及診斷周期較短的疾病，同時，123I核素的制備難度較大，進一步限制了其在臨床上的廣泛應用。125I主要釋放出27keV的X射線以及35.5keV的γ射線，能量過低，無法得到清晰的疾病診斷圖像，不適于臨床應用，目前常被用于抗體或多肽標記，進行體外細胞實驗。131I是應用最多的一種碘放射性同位素，主要釋放出能量為606keV的β-射線，常被用于甲狀腺惡性疾病的放射性治療；131I還可以釋放出γ射線，可進行SPECT/CT顯像，但是釋放的γ射線能量過高(364keV)，需應用配有高能通用(high energy all purpose,HEAP)準直器的SPECT儀器進行檢測，限制了131I在臨床疾病診斷方面的廣泛應用。

124I具有較長的半衰期(4.15d)及優(yōu)異的核特質(β+：25.6%，電子俘獲(EC):74.4%)。與其他常規(guī)的正電子核素相比，124I可以提供更高質量的PET/CT疾病診斷圖像，其應用領域可從簡單的甲狀腺及甲狀旁腺顯像至復雜的神經遞質受體功能顯像。但124I較少的β+射線發(fā)射率(25.6%)，復雜的衰變綱圖和超高能量的γ射線(1.7MeV)，限制了124I的臨床應用。即便如此，諸多研究報道依舊認為124I是一種非常適于臨床PET/CT疾病診斷的正電子核素[1-2]。因此，本文主要對正電子核素124I的物理性質、目前利用醫(yī)用回旋加速器常規(guī)的生產途徑、放射性標記方法及在腫瘤PET分子影像方面的臨床應用進行闡述。

1 124I的核性質

124I經衰變主要釋放出511keV(46%)、603 keV(61%)及1691keV(11%)的γ射線和1532keV(11%)及2135keV(11%)的β+射線。124I物理半衰期為4.15d，在機體內的生物半衰期為120～138d，有效半衰期為4.15d，主要攝取器官為甲狀腺。當人體服入2.83×10-7Sv/Bq或吸入1.69×10-7Sv/Bq的124I會產生相應的毒性作用[3]。

124I為長半衰期正電子核素，其發(fā)射的高能量β+射線，可用于PET/CT疾病診斷并獲高質量的檢測圖像；同時還可通過電子俘獲(EC)方式發(fā)射俄歇電子，直接對腫瘤細胞DNA造成損傷，進行治療。

2 124I的生產

2.1 制備途徑

依據(jù)回旋加速器類型、粒子流束種類及轟擊能量的不同，124I的制備途徑可分為多種。124I核素常用制備途徑列于表1。最初，124I被認為是124Te(p,2n)123I核反應制備123I核素生產過程中產生的污染核素，當發(fā)現(xiàn)124I具有良好的核醫(yī)學應用前景后，便通過124Te(p,n)124I核反應制備了124I核素，但是產率較低[4]。Lambrecht等[5]采用15 MeV的氘核124Te轟擊固體靶，通過124Te(d,2n)124I核反應可以制備大量高純度的124I核素。該方法使用80～85 μA的電流轟擊6 h，可以得到10 GBq的124I核素。由于當時缺乏可以應用80～85 μA電流進行氘核轟擊的回旋加速器，且產物中存在較多125I雜質核素，致使該方法沒有廣泛應用。

表1 124I的常用制備途經Table 1 The main nuclear reactions for the production of 124I

近年來，由于商業(yè)化高純度富集124Te的出現(xiàn)，使得通過124Te(p,n)124I核反應生產124I的產率可以達到124Te(d,2n)124I的80%，并且轟擊能量較低(<12 MeV)，可以利用醫(yī)用小型回旋加速器制備124I[6]，因此，目前124Te(p,n)124I核反應為124I核素的主流制備途徑。

2.2 靶片及靶材料

目前，124I的生產主要以固體靶為主，靶材料與生產123I相似，但需要滿足一些獨特的要求。Bosch等[12]于1977年首次提出124I生產的固體靶材料條件：(1) 靶材料與靶片的熱穩(wěn)定性及導熱性質優(yōu)越，能夠在轟擊打靶過程中保持穩(wěn)定；(2) 制靶過程簡單，每次轟擊后可以回收99%以上的124Te；(3) 轟擊結束后可以快速、簡單的進行124I分離純化；(4) 轟擊后生產的124I以化學形態(tài)存在，且不影響后續(xù)標記過程或體內應用。

靶材料熱穩(wěn)定性的強弱至關重要。目前，應用于124I生產制備的靶材料主要有Te單質(element tellurium)與TeO2(tellurium doixide)。與Te單質相比，TeO2化學結構特殊，具有更高的熔點(733℃)以及更好的熱穩(wěn)定性，適用于124I的生產制備[12]。同時，由于Te單質在高溫及O2存在的情況下會發(fā)生爆炸并使124I揮發(fā)，極易造成環(huán)境放射性污染，因此，近年來多數(shù)關于124I生產制備的研究報道都以TeO2為靶材料[13-16]。

為了進一步提高TeO2靶材料的熱穩(wěn)定性，通常會在其中摻雜5%的Al2O3。Al2O3可以增加靶材料與靶片的黏附性，還可進一步增加TeO2的熔點(895℃)，同時，在高溫環(huán)境下，Al2O3可以形成一種玻璃樣表面結構，能有效地保持靶材料形態(tài)的完整性[9,17-19]。

靶體材料的性質對于124I生產制備同樣具有決定性作用。通常，靶體材料的選擇需要遵循以下原則：(1) 具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性與良好的耐腐蝕性；(2) 與靶材料(如TeO2)具有一定的黏附能力；(3) 性質較為穩(wěn)定或在粒子流束轟擊下產生少量短半衰期核素的靶體材料。因此，目前常用的靶體材料主要以金屬鉑和鉭為主[9,13,17,19-20]。此外，有研究表明合金金屬也可作為靶體的構成材料，例如鉑銥合金(90%鉑，10%銥)等[21-23]。

2.3 純化分離

靶片轟擊后的核素分離純化步驟對124I的生產產率和純度有很大影響[24]。目前，用于124I分離及純化的方法主要有碘升華法、萃取法、離子樹脂交換法以及電化學分離法。其中，碘升華法為常用的方法。該方法將轟擊后的靶片放入石英管中，通過梯度加熱將124I升華，隨后通入一定流速的惰性氣體將124I蒸汽吹入堿性溶液中進行收集。該方法最初主要應用于131I與123I的分離純化，隨后，Weinreich

與Knust于1996年首次將該方法用于124I的生產[22,24-25]。

用碘升華法分離純化124I過程中，參數(shù)的選擇對于純化效率有較大的影響(表2)。Knust等[22]認為，降低加熱器與冷凝管中氣體體積和124I的堿性收集溶液體積，可有效提高純化后124I的放射性活度；一些研究者認為，對加熱器與冷凝管之間的鏈接管道進行預加熱，可以防止124I蒸汽提前凝結，提高產率[9,13]；Glaser與Braghirolli等在冷凝管中增加Al2O3過濾網(wǎng)，顯著提高了TeO2回收率[13,26]。

表2 不同參數(shù)的碘升華法用于124I分離及純化Table2 Dry distillation setup parameters of 124I purification

3 124I的放射性標記

3.1 直接標記

直接標記利用Chloramine T、Iodogen和多種氧化酶等將124I-氧化為124I2單質，進而與標記物前體中酪氨酸殘基上的H發(fā)生親電取代。該方法適用于結構中存在酪氨酸殘基，且該殘基遠離活性結構中心的探針前體。直接標記法操作步驟成熟、簡單，標記率較高，且通過直接取代探針前體結構中的H進行放射性標記，可以有效地減少124I的引入對前體活性產生的影響，是目前最常用的一種124I放射性標記方法。目前應用直接標記方法制備的124I放射性探針列于表3。

表3 應用直接標記法進行124I核素標記的蛋白與抗體Table 3 Direct labeling of proteins and antibodies with 124I

3.2 間接標記

間接標記方法預先將124I核素通過親核或親電取代反應標記到輔基上，再通過輔基與探針前體中的活性基團(氨基、巰基等)進行反應，間接的對探針前體進行124I核素標記。該方法適用于結構中不存在酪氨酸殘基或酪氨酸殘基位于活性結構中心的探針前體，但輔基的引入存在影響探針前體活性的可能。與直接標記方法相比，所得標記物在體內不易脫碘，有更好的生物穩(wěn)定性。目前常見的124I標記輔基有Bolton-Hunter試劑[124I]SHPP、3-[124I]SIB與4-[124I]SIB(圖1)等。其中，[124I]SHPP已被應用于對靶向血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的VG76e抗體進行標記(圖2)，進而監(jiān)測針對血管內皮生長因子(VEGF)信號通路治療的療效[37]。

圖1 4-[124I]SIB與3-[124I]SIB的化學結構式Fig.1 The structures of 4-[124I]SIB and 3-[124I]SIB

目前，已有多種類型探針應用直接或間接標記方法進行核素124I標記，并在核醫(yī)學臨床與臨床前進行廣泛研究，表4對這些探針進行了簡要匯總。

圖2 [124I]SHPP與[124I]SHPP-VG76e的制備Fig.2 Synthesis of [124I]SHPP and [124I]SHPP-VG76e

應用配體探針參考文獻腫瘤蛋白與多肽124I-SHPP, 124I-A14-iodoinsulin[37]腎癌抗體124I-Cg250[38-41]結直腸癌抗體124I-CDR huA33, 124I-minibodies[42-43]腫瘤細胞增殖抗體124I-IUdr, 124I-FIAU, 124I-drFIB[44-47]凋亡Annexin V124I-Annexin V[29, 48]乏氧抗體124I-IAZA, 124I-IAZG[49]

4 124I在PET分子影像的應用

4.1 腫瘤增殖

腫瘤細胞增殖(tumor proliferation)顯像可以反饋腫瘤的生長情況并進行分級，對于多種類型腫瘤的診斷及治療具有指導意義。多數(shù)關于腫瘤細胞增殖顯像的研究報道都以DNA類似物作為探針靶標，這些靶標可以直接參與細胞內的DNA復制擴增，進而反應腫瘤細胞的增殖情況。由于DNA復制增殖過程持續(xù)時間較長，因此應選擇半衰期與之相匹配的核素對這一類探針進行標記[44-45,50]。124I-IUdR與124I-FIAU為一種放射標記的核苷酸類似物，是目前被廣泛研究的腫瘤增殖顯像探針，但是這兩種探針在生物體內都存在著明顯的脫124I現(xiàn)象[44-46]。Blasberg等[51]曾應用124I-IUdR對20例腦膜瘤與腦神經膠質瘤患者進行PET顯像診斷，結果發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤類型患者組之間的腫瘤124I-IUdR攝取值(Ki)、標準攝取值(SUV)以及腫瘤/正常腦組織(Tm：Br)比值存在有很大差異，其中，不同患者組間Ki值差異最為明顯，表明可以根據(jù)患者的Ki或SUV等值判斷腫瘤類型，進而對后續(xù)治療手段選擇提供依據(jù)；此外，還發(fā)現(xiàn)在患者腫瘤部位除了對124I-IUdR具有較高攝取外，不同患者在腫瘤部位存在不同程度的124I-，這對Ki、SUV等值的計算存在有很大影響。

4.2 凋亡

細胞凋亡(Apoptosis)又稱細胞程序性死亡，與壞死不同，是一種由基因調控、能量依賴的主動性細胞清除程序。凋亡是細胞的基本特征之一，在機體的胚胎發(fā)育、組織修復與內環(huán)境的穩(wěn)定方面起著十分重要的作用。細胞凋亡同樣存在于惡性腫瘤的生長以及發(fā)展過程中，尤其是大量存在于腫瘤缺氧壞死區(qū)域的附近，同時，對腫瘤細胞凋亡情況進行實時檢測對于放療及化療的療效預測具有重要意義。

Annexin V為常用的細胞凋亡檢測試劑，它可以與表達于處于凋亡早期細胞表面的磷酯酰絲氨酸進行特異性結合，進而反饋細胞的凋亡情況。目前，許多研究者將Annexin V進行124I標記，并進行腫瘤細胞凋亡PET/CT顯像，驗證了其對于腫瘤診斷、放化療療效預測的能力[52]。例如，2005年，Dekker等[29,48]通過直接、間接法對Annexin V類似物進行124I標記，并通過體內、外實驗探究不同標記方法對探針在體內生物學性質的影響，結果表明，直接標記產生的124I-Annexin V具有更好的生物學性質。此外，124I-4IB-Annexin V與124I-Annexin V相比，其在細胞凋亡非?；钴S的肝臟部位攝取極低，表明4IB的引入影響了Annexin V與磷酯酰絲氨酸結合的能力。

4.3 Immuno PET/CT顯像

單克隆抗體是目前用于治療癌癥的臨床一線藥物，在多種類型癌癥治療過程中都具有較好效果。Immuno PET顯像是將單克隆抗體進行放射性核素標記，并進行相應癌癥的PET/CT顯像診斷或治療療效評價。單克隆抗體的特異性與PET/CT的超高靈敏度和分辨率的有機結合，使得Immuno PET成為了臨床疾病診斷的主流檢測方式。

124I是一種非常適用于Immuno PET腫瘤顯像的放射核素，其較長的半衰期匹配單克隆抗體在機體內的藥代動力學性質[53]。此外，131I、125I和123I等放射性核素對蛋白及單克隆抗體標記的研究體系較為完整，可以直接用于124I的單克隆抗體標記[54-56]。Wilbur等[57]研究了碘放射性同位素標記抗體的最佳方法，與Chloramin-T相比，應用PIB(N-succinimidyl 4-iodobenzoate)作為氧化劑進行標記，可以顯著提高標記抗體在機體內的穩(wěn)定，降低甲狀腺部位放射性的凝聚。

124I-G250是用于腎細胞癌診斷的抗體類放射性探針，目前已經處于臨床研究階段，是一種具有代表性的124I核素標記的抗體類探針。G250主要通過Iodogen方法進行124I核素標記，124I-G250對于腎細胞癌的檢出率(94%)明顯高于131I-G250(30%)以及18F-FDG(90%)[38]。

Zechmann等[58]將靶向前列腺癌摸特異性抗原(PSMA)的單克隆抗體MIP-1095進行124I核素標記，并對多發(fā)轉移的前列腺癌患者進行了PET/CT顯像，結果表明，124I-MIP-1095在人體內具有具有很好地生物學性質，僅在患者腎臟、唾液腺和淚腺具有一定程度的放射性凝聚，患者前列腺處原發(fā)腫瘤病灶及多處轉移病灶均具有較高的探針攝取。同時，利用124I-MIP-1095在患者體內的PET/CT顯像結果進行了各器官組織的輻射劑量計算，成功計算出應用131I-MIP-1095對患者進行治療所需的劑量。

除PSMA外，前列腺干細胞抗原(PSCA)是一種高度表達于前列腺癌原發(fā)病灶與骨轉移病灶的膜蛋白抗原，且表達程度與患者的預后水平密切相關。Knowles等[59]通過124I核素對anti-PSCA A11minibody進行標記，并對LAPC-9前列腺癌骨轉移模型進行PET/CT顯像實驗，與18F-Fluoride對比結果表明，124I-anti-PSCA A11minibody具有更強的LAPC-9骨轉移病灶能力，且124I-anti-PSCA A11minibody連續(xù)顯像可以實時檢測MDV-3100D對LAPC-9皮下腫瘤的治療療效。

O'Donoghue等[60]合成并制備了靶向A33抗原的124I-huA33抗體探針，將該探針經靜脈滴注方式注射入結直腸癌患者體內，注射后1周進行PET/CT顯像檢查，結果表明，124I-huA33可以對患者體內的結直腸腫瘤病灶進行清晰的顯像診斷；腫瘤組織免疫組化及放射自顯影實驗表明，124I-huA33在腫瘤部位的攝取程度完全依賴該部位A33抗原的表達程度，為后續(xù)應用huA33抗體進行結直腸癌放射免疫治療提供了參考依據(jù)。

還有諸多抗體進行了124I標記并用于相應癌癥的顯像診斷。例如，用于結直腸癌早期診斷的124I-Anti-CEA minibodies、124I-Anti-HER2 diabody等，以及廣譜性腫瘤顯像診斷探針124I-SHPP和124I-MIBG等[37,42-43,61]。

4.4 分化型甲狀腺癌診斷

分化程度較高的甲狀腺癌癌細胞表面存有Na+/I-轉運體，具有攝碘能力，因此，臨床上通常應用131I進行內照射治療此類型甲狀腺癌。目前，基于124I的甲狀腺癌PET/CT顯像檢測在甲狀腺癌的分型診斷以及核素131I放療的劑量計算方面研究較多?；?24I的PET/CT與131I的SPECT/CT顯像相比，在具有攝碘能力的甲狀腺癌原位及遠端轉移病灶診斷方面，具有很高的靈敏度及檢出率。Ruhlmann等[62]對227位具有不同轉移情況的甲狀腺癌患者分別進行了124I的PET/CT與131I的SPECT/CT顯像診斷，比較二者對具有攝碘能力的甲狀腺癌轉移灶檢出率的區(qū)別，結果表明，124I的PET/CT與131I的SPECT/CT顯像均具有較好的轉移病灶檢出率，但在部分患者的淋巴結轉移病灶診斷方面，124I的PET/CT具有更高的檢測診斷靈敏度。

5 小結

本文主要介紹了124I的理化性質，并對124I的生產方式和臨床應用進行了歸納。124I理化性質優(yōu)越，生產方式多樣、成熟、簡單與便捷，并且對于多肽或蛋白進行標記的方法簡單、有效，在臨床疾病顯像診斷與治療領域研究與應用較多。但是，124I較低的正電子發(fā)射比例(23%)以及超高能量的γ射線(1.7 Mev)發(fā)射等缺點，對它的臨床應用造成了一定的阻礙，有待進一步依據(jù)其特性進行應用方面的開發(fā)與拓展。

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