金銘 陳海珠 許國(guó)榮 林曉丹 蔡乃青 劉信頤 林珉婷王檸 △ 王志強(qiáng) △○☆

甲狀腺功能減退是一種常見的內(nèi)分泌疾病，國(guó)外報(bào)道發(fā)病率約5%～10%，我國(guó)2010年普查顯示臨床甲狀腺功能減退患病率為1.1%，亞臨床甲狀腺功能減退為16.7%[1-2]。其起病隱匿，病程較長(zhǎng)，主要表現(xiàn)為代謝率低下及交感神經(jīng)興奮性下降，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，由甲狀腺功能減退引起的肌肉損害，稱為甲狀腺功能減退性肌病（hypothyroidism myopathy，HM）。HM同樣起病隱襲，肌肉癥狀可能是唯一臨床表現(xiàn)，容易漏診或誤診為代謝性肌病、多發(fā)性肌炎、肌營(yíng)養(yǎng)不良等其他類型肌病，導(dǎo)致診斷和治療延遲。核磁共振（magneticresonanceimaging,MRI）技術(shù)近年來在越來越多應(yīng)用于肌病方面的診斷和研究[3-5]，目前HM的肌肉MRI表現(xiàn)僅出現(xiàn)于Hoffmann綜合征的個(gè)案報(bào)道中。本文歸納了2例HM患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肌電圖、肌肉MRI、肌肉活檢等資料，結(jié)合文獻(xiàn)回顧，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和重視。

1 資料與方法

1.1 臨床資料規(guī)范采集2例患者的病史和體征，體格檢查采用徒手肌力測(cè)定法 （manualmuscle test,MMT）評(píng)肢體肌力。完善心肌酶學(xué)、甲狀腺功能等實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，以及心電圖、肌電圖、甲狀腺彩超、肌肉磁共振（3.0T）和肌肉活檢等輔助檢查，其中病例1完成肌肉活檢。定期治療隨訪觀察。患者均簽署樣本采集知情同意書，獲得福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理批準(zhǔn)。

1.2 肌肉MRI患者接受雙側(cè)大腿部分的肌肉MRI檢查，包括軸位T1加權(quán)自旋回波序列、軸位短T1反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列 （shortT1inversionrecovery,STIR）以及T2加權(quán)自旋回波序列。

1.3 肌肉活檢簽署肌肉活檢同意書后，病例1行左側(cè)股四頭肌開放式活檢標(biāo)本取材，液氮制備連續(xù)冰凍切片，常規(guī)進(jìn)行HE染色、改良Gomori三色染色 （MGT）、三磷酸腺苷酶染色 （ATPpH=4.5；pH=9.6）、油紅O染色 （ORO）、過碘酸鹽染色（PAS）、還原型輔酶Ⅰ（NADH-TR），酸性磷酸酶（ACP），細(xì)胞色素 C氧化酶染色（COX）、琥珀酸脫氫酶染色（SDH）。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料病例1：發(fā)病情況：女，49歲，以“雙下肢無力半年”為主訴。半年前，無明顯誘因，出現(xiàn)行走時(shí)雙腿易酸疲勞，登梯費(fèi)力，日常勞動(dòng)能力下降，不能提重物，長(zhǎng)時(shí)間行走后雙腿肌肉酸痛，癥狀逐漸加重，蹲起困難，不能自行登梯，雙下肢較前消瘦。曾多次就診外院未能確診。2年前診斷“甲狀腺功能亢進(jìn)”，接受131I放射治療，未監(jiān)測(cè)甲狀腺素水平及服用甲狀腺素。無反復(fù)腹痛、惡心、嘔吐等，有便秘史，體重?zé)o明顯變化。家族中無類似患病者。

體格檢查：血壓122/78mmHg，心率58次/min，表情略呆滯，顏面部輕度浮腫外觀，無皮疹，神志清楚，對(duì)答切題，顱神經(jīng)未見異常，頸屈肌及頸伸肌肌力5級(jí)，雙上肢肌力5級(jí)，雙側(cè)髂腰肌4級(jí)，股四頭肌5級(jí)，腘繩肌 4＋級(jí)，臀中肌 4＋級(jí)，臀大肌4級(jí)，足背屈肌及趾伸肌5級(jí)。肌張力正常，腱反射稍弱，雙側(cè)大腿稍萎縮，蹲立不能，Gowers征（-），無叩擊性肌球，肌肉無明顯壓痛，無腓腸肌肥大。無感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)。

輔 助 檢 查 ：FT32.4 （3.5～6.59）pmol/L,FT4 6.41（11.5～22.7）pmol/L,TSH96.020（0.35～5.50）μIU/mL,CK （CreatineKinase）444 （26～140）U/L,CK-MB及LDH正常。肌電圖：靜息狀態(tài)下未見插入電位，未見纖顫、正銳波，右側(cè)肱二頭肌及脛前肌輕收縮運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限稍縮短，波幅正常，右脛前肌、右三角肌多相波稍增多，大力收縮電位正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。甲狀腺彩超：甲狀腺體積減小，回聲增粗不均，符合甲狀腺功能減退表現(xiàn)。心電圖：竇性心動(dòng)過緩。

圖1 病例1肌肉磁共振表現(xiàn)：雙側(cè)股四頭肌及雙側(cè)臀大肌體積減小，其內(nèi)彌漫脂肪信號(hào)改變，此外縫匠肌、闊筋膜張肌、臀中肌、大收肌內(nèi)也有不同程度的脂肪浸潤(rùn)，無明顯肌肉水腫信號(hào)。各肌群間隙增大，后群肌間結(jié)締組織脂肪浸潤(rùn)明顯。（GMa：臀大??；GMe 臀中?。籊Mm：臀小??；SA：縫匠肌；RF：股直肌；TFL：闊筋膜張??；VL：股外側(cè)??；VI股中間?。籄L：長(zhǎng)收??；AB：短收??；AM：大收??；ST半腱?。?/p>

病例2：男，68歲，以“雙下肢無力3個(gè)月余”為主訴。3個(gè)月前無明顯誘因開始感到雙下肢乏力，行走、蹲起、登梯較前費(fèi)力，有時(shí)需用力支撐，行走時(shí)四肢酸軟，勞累時(shí)有肌痛，同時(shí)伴有顏面部、眼瞼浮腫，自覺腹部緊繃，雙腿腫脹。曾就診外院，診斷“多發(fā)性肌炎”，予糖皮質(zhì)激素口服治療癥狀無明顯改善，倦怠易困，食納減少，偶有睡醒時(shí)惡心，體重較前無明顯變化，否認(rèn)甲狀腺疾病病史。

體格檢查：血壓112/80mmHg，心率65次/min，律齊。神志清楚，顱神經(jīng)未見異常，頸屈肌及頸伸肌肌力5級(jí)，雙上肢肌力5級(jí)，雙側(cè)髂腰肌4級(jí)，股四頭肌5級(jí)，腘繩肌5-級(jí)，臀中肌5級(jí)，臀大肌4級(jí)，足背屈肌及趾伸肌5級(jí)。肌張力正常，四肢腱反射遲鈍，病理征未引出，深淺感覺正常，肌肉無明顯壓痛，無叩擊性肌球，面部及脛前部可觸及非可凹性水腫，無腓腸肌肥大。輔助檢查：FT30.79（3.5～6.59）pmol/L,FT41.36（11.5～22.7）pmol/L,TSH108 （0.35～5.50）μIU/mL,CK1128（26～140）U/L,CK-MB 及 LDH 正常，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Jo-1均陰性。心電圖：竇性心動(dòng)過緩。甲狀腺彩超：體積減小，其內(nèi)回聲不均。肌電圖：靜息狀態(tài)下未見插入電位，未見纖顫、正銳波，輕收縮運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限、波幅正常，右脛前肌、右三角肌多相波稍增多，大力收縮電位正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

圖2 病例2肌肉磁共振表現(xiàn)：雙側(cè)臀大肌、大腿后組肌群形態(tài)稍變小，肌間隙增寬，可見少許散在條片狀短T1長(zhǎng)T2信號(hào)，STIR呈低信號(hào)，以大腿后群肌為著，周圍脂肪間隙增寬（GMa：臀大肌；RF：股直肌；TFL：闊筋膜張肌；VL：股外側(cè)??；VI股中間?。籄L：長(zhǎng)收?。籄B：短收?。籄M：大收?。籗T 半腱??；GR：股薄?。?/p>

2.2 大腿肌肉MRI病例1雙側(cè)股四頭肌及臀大肌體積減小，其內(nèi)見彌漫條片狀短T1長(zhǎng)T2信號(hào)，STIR為低信號(hào)，提示脂肪浸潤(rùn)，此外縫匠肌、闊筋膜張肌、臀中肌、大收肌內(nèi)也有不同程度的脂肪浸潤(rùn)，無明顯肌肉水腫信號(hào)。各肌群間隙增大，特別后群肌間結(jié)締組織脂肪浸潤(rùn)明顯。

病例2雙側(cè)臀大肌、大腿后組肌群形態(tài)稍變小，肌間隙增寬，可見少許散在條片狀短T1長(zhǎng)T2信號(hào)，STIR呈低信號(hào)，以大腿后群肌為著，周圍脂肪間隙增寬。

2.3 骨骼肌病理HE染色可見散在分布的肌纖維肥大與萎縮，直徑大小不一，部分肌纖維呈小角樣萎縮，未見肌纖維壞死與再生，未見肌纖維分裂及核內(nèi)移增多，未見血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)及肌間小血管壁增厚（圖2A）；MGT染色未見破碎紅纖維及其他異常物質(zhì)沉積 （圖2B）；COX＋SDH復(fù)合染色未見明顯缺失及藍(lán)纖維；NADH-TR未見靶纖維、分葉纖維及其他異常物質(zhì)沉積；ATP酶染色（PH=4.5/9.4）見Ⅰ型肌纖維占優(yōu)勢(shì)，Ⅱ型肌纖維萎縮，呈小角狀或長(zhǎng)條狀，兩型肌纖維鑲嵌分布（圖2E、F）；ORO、PAS及ACP染色未見明顯異常（圖2G、H）。

2.4 治療及隨訪兩例患者在明確診斷后均予補(bǔ)充左旋甲狀腺素治療 （150μg/d），3個(gè)月后隨訪，雙下肢近端無力、運(yùn)動(dòng)耐力下降等情況均較前明顯改善，復(fù)查異常指標(biāo)均完全恢復(fù)正常。病例2患者的脛前粘液性水腫消失。

3 討論

HM是指由甲狀腺功能減低繼發(fā)的肌肉病變，屬于內(nèi)分泌性肌病，在甲減患者中較容易漏診。約79%的甲減患者存在肌肉方面的主訴，如乏力，疲勞不耐受，肌痛，肌肉痙攣，肌肉僵硬，運(yùn)動(dòng)遲鈍等，38%的甲減患者在一組或多組肌群可出現(xiàn)肌力下降，特別是頸屈肌、斜方肌、髂腰肌等近端肌群，但肌力一般不低于4級(jí)[6]。57%～90%的HM患者會(huì)出現(xiàn)血清肌酶（CK）濃度升高，升高的幅度可波動(dòng)在正常上限的10～100倍[7]。若甲減情況長(zhǎng)期未被糾正，可進(jìn)展成為Hoffmann綜合征，多見于男性，以近端肌肉無力及肌肉假肥大為特征，常表現(xiàn)為肌肉僵硬、無力、腱反射減退、伴或不伴有假性肌強(qiáng)直，腓腸肌最常受累，但大腿、上臂、前臂肌肉均有報(bào)道[8]。多數(shù)患者在實(shí)施了激素替代治療后可有好轉(zhuǎn)，但治療周期較長(zhǎng)。本文報(bào)道的2例患者起病時(shí)間均較短，未出現(xiàn)肌肉假肥大、肌強(qiáng)直等，尚未到達(dá)Hoffman綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖3 病例1左側(cè)股四頭肌的病理學(xué)表現(xiàn) （連續(xù)切片）：A為HE染色;圖B為MGT染色;圖C為COX+SDH復(fù)合染色;圖D為NADH染色；圖E為ATP酶染色 （pH 4.5）;圖F為ATP酶染色（pH 9.4）；圖G為ORO染色；圖H為PAS染色。HE染色可見散在分布的肌纖維肥大與萎縮，直徑大小不一，部分肌纖維呈小角樣萎縮，未見肌纖維壞死與再生，未見肌纖維分裂及核內(nèi)移增多，未見血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)及肌間小血管壁增厚 （圖2A）；MGT染色未見破碎紅纖維及其他異常物質(zhì)沉積（圖2B）；COX+SDH復(fù)合染色未見明顯缺失及藍(lán)纖維；NADH-TR未見靶纖維、分葉纖維及其他異常物質(zhì)沉積；ATP酶染色（pH=4.5/9.4）見Ⅰ型肌纖維占優(yōu)勢(shì)，Ⅱ型肌纖維萎縮，呈小角狀或長(zhǎng)條狀，兩型肌纖維鑲嵌分布（圖 2E、F）；ORO、PAS及 ACP 染色未見明顯異常（圖 2G、H）

本文的2例患者均為中老年人，屬于內(nèi)分泌肌病較常見的年齡段，起病較為隱匿，亞急性病程，應(yīng)注意與多發(fā)性肌炎相鑒別。HM臨床受累部位以髂腰肌、臀肌及大腿后組肌群為主，肌力下降程度較輕，運(yùn)動(dòng)不耐受和易疲勞較為突出，無晨輕暮重，應(yīng)注意與代謝性肌病相鑒別，后者常有波動(dòng)性病程和誘發(fā)加重因素，近端肌力多小于4級(jí)，頸肌無力明顯，一般不伴有粘液性水腫表現(xiàn)。

在肌電圖方面，HM主要表現(xiàn)為肌源性損害，包括運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限縮短，多相波數(shù)目增多，但是肌電圖異常僅出現(xiàn)在半數(shù)患者身上，特異性不高[6]；多發(fā)性肌炎則表現(xiàn)為自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、多相波增多、重收縮時(shí)波型異常及峰值波幅降低等；強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為肌強(qiáng)直電位，所以肌電圖的作用在于與部分其他類型肌病的鑒別。

核磁共振逐漸成為神經(jīng)肌肉病診斷的重要常規(guī)檢查，可分析不同肌肉的水腫和脂肪化程度，了解受累肌群分布規(guī)律以及疾病活動(dòng)性，對(duì)炎癥性肌病、代謝性肌病、不同類型的肌營(yíng)養(yǎng)不良等都有相對(duì)固定的表現(xiàn)形式。但HM的肌肉MRI的常見特征未見相關(guān)報(bào)道，僅見于Hoffmann綜合征的個(gè)案描述[9-10]，在 CHUNG等[10]報(bào)道的Hoffmann綜合征中，患者雙側(cè)大腿肌肉彌漫性對(duì)稱性呈腦回狀肥大腫脹，并在右側(cè)股直肌和半膜肌中發(fā)現(xiàn)散在的斑片狀T2高信號(hào)，不能被壓脂相所消除，釓造影劑下輕度強(qiáng)化，呈肌肉水腫樣表現(xiàn)。而我們兩例患者在MRI上均為臀肌和大腿后群肌彌漫的T2高信號(hào)，可完全被壓脂相消除，肌肉體積縮小，肌間隙增大，各肌群間脂肪浸潤(rùn)，橫向?qū)Ρ雀愃朴谥|(zhì)沉積性肌病的MRI表現(xiàn)[11]。從甲狀腺功能檢查上看，病例2甲狀腺功能減退情況重于病例1，但其肌肉MRI脂肪樣變及肌肉萎縮均輕于病例1，考慮HM中肌肉改變的機(jī)制較為復(fù)雜，與病程長(zhǎng)度、個(gè)體差異都有關(guān)系，與甲狀腺激素水平并非直接相關(guān)，不同階段的HM，肌肉受累形式及分布模式存在差異。

HM的肌肉病理改變通常為非特異性：肌纖維大小不一，散在的壞死及再生；選擇性的II型纖維萎縮，I型纖維占優(yōu)勢(shì)；肌內(nèi)核；細(xì)胞內(nèi)可見糖原累積；無淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[12-13]。病例1中出現(xiàn)I型肌纖維占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，II型肌纖維存在小角狀或長(zhǎng)條形萎縮，未見破碎紅纖維。另外，國(guó)內(nèi)有個(gè)案報(bào)道MGT染色可出現(xiàn)破碎紅纖維，NADH-TR染色和SDH染色示部分肌纖維深染或邊緣深染，部分氧化酶分布不均，易誤診為線粒體肌病[14]。

HM發(fā)展為Hoffmann綜合征之前，甲狀腺激素替代治療具有較為顯著的作用，本文2例患者經(jīng)過規(guī)范化補(bǔ)充治療，肌病癥狀逐步改善。臨床上，在缺乏甲狀腺功能減退的一般表現(xiàn)或甲狀腺疾病病史的情況下，易漏診或誤診，導(dǎo)致診斷和治療延遲。亞急性起病的中老年患者，出現(xiàn)輕度肌無力、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌痛、假肥大等肌病癥狀，或?yàn)檫M(jìn)展性肌炎樣癥狀時(shí)，建議常規(guī)甲狀腺功能檢查，肌電圖缺乏特異性，病理學(xué)可能為類神經(jīng)源性改變，MRI具有一定的鑒別診斷及臨床評(píng)估價(jià)值。

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