郭琳佳 劉文宏○☆ 董健 楊帆 虞峰

惡性腫瘤人群隱源性卒中的發(fā)病率高達40%～50%[1-3]，明顯高于普通人群，后者約占 20%～30%[4]。已有研究指出惡性腫瘤合并隱源性卒中通常具有高血漿D-二聚體水平和腦梗死病灶分布在多支血管分布區(qū)的臨床特點[2-3]。由此，我們假設隱源性卒中患者如果具有上述特點將提示可能合并隱匿性軀體惡性腫瘤 （occult systemic malignancy,OSM）。盡管目前關于腫瘤合并腦梗死特點的研究較多，但根據(jù)此特點預測隱源性卒中的OSM相關研究相對較少[5-6]。國內(nèi)以病例報道為主[7]。本研究通過回顧性分析2013年1月至2017年10月期間在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的隱源性卒中患者的臨床資料，研究是否合并OSM患者的臨床特點，以此探討血漿D-二聚體水平和多支血管分布區(qū)腦梗死預測隱源性卒中合并OSM的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)收集2013年1月至2017年10月在北京世紀壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死的臨床資料，納入標準：①年齡≥18歲；②發(fā)病在1周以內(nèi)，急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]，且經(jīng)顱腦MRI證實；③既往病史、心電圖及超聲心動圖證實無房顫、心律失常、風心病、心房粘液瘤等心臟器質(zhì)性疾病；④腦梗死病因歸類為隱源性[9]。排除標準：①此次腦梗死發(fā)病前有明確惡性腫瘤病史；②近期有手術、心肌梗死或深靜脈血栓等可能影響D-二聚體水平的病史；③經(jīng)檢查證實為血液系統(tǒng)腫瘤或顱內(nèi)腫瘤患者，后者包括原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤和繼發(fā)性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤；④經(jīng)檢查已明確的病因（腦動脈粥樣硬化性狹窄、大動脈夾層、血管炎、血液系統(tǒng)疾病等）；⑤未進行相關病因篩查且臨床資料不完整患者。本研究經(jīng)北京世紀壇醫(yī)院倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者以下信息：①一般人口學資料，包括年齡、性別。②傳統(tǒng)動脈硬化危險因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、目前吸煙史、既往卒中史。③基線實驗室檢查資料，包括血紅蛋白、淋巴細胞計數(shù)、白蛋白、總膽固醇、D-二聚體水平。我院實驗室血漿D-二聚體水平正常值為＜0.2 mg/L，高于此值定義為高血漿D-二聚體水平。④患者營養(yǎng)狀態(tài)評估采用CONUT（controlling nutritional status，CONUT）評分，根據(jù)患者白蛋白、總膽固醇、淋巴細胞數(shù)計算得出，總分12分，0～4分為低度風險、5～8分為中度風險、9～12分為高風險[10]。⑤腫瘤相關資料，包括腫瘤的血液標記物、影像學、病理學檢查，以此確定腫瘤類型、分期、轉(zhuǎn)移情況、是否為腺癌。OSM定義為：在卒中患者住院期間查找病因過程中才得以診斷的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，在卒中之前未被診斷、也無相關提示癥狀包括深靜脈血栓史[11,12]。

1.2.2 影像資料 頭 顱 MRI包 括 T1WI、T2WI、T2FLAIR和 DWI序列。記錄 DWI上新發(fā)梗死灶部位和分布形式。病灶分布形式分為單側(cè)前循環(huán)、后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)、單側(cè)/雙側(cè)前循環(huán)＋后循環(huán)。前兩者屬于單支血管供血區(qū)，后兩者屬于多血管供血區(qū)。腦血管結(jié)構(gòu)與功能評估的檢查，包括頸部血管彩色超聲、經(jīng)顱多普勒超聲、磁共振血管成像/CT血管成像/全腦血管造影的資料。心臟檢查，包括經(jīng)胸心臟超聲、經(jīng)食道心臟超聲、常規(guī)心電圖或24 h動態(tài)心電圖。

1.2.3 隱源性卒中定義 入組的急性腦梗死患者按照病因分型-TOAST（the Trial of 0 rg 10172 in A-cute Stroke Treatment trial）分型標準分為大動脈粥樣硬化性、心源性、小血管性、其他原因（如動脈夾層、煙霧病或血管炎）及隱源性[13]。隱源性卒中由兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同認定完成，定義為：經(jīng)臨床標準評估或標準評估＋高級評估仍不能確定卒中病因[9]或腦影像提示多發(fā)栓塞但經(jīng)系統(tǒng)病因篩查未發(fā)現(xiàn)明確栓子來源。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS20進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，行卡方檢驗。計量資料呈正態(tài)分布的資料用（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；偏態(tài)資料用中位數(shù)（QR）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗。各因素與隱源性卒中的OSM關系采用多因素logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

本研究篩選了1750例急性腦梗死患者的臨床資料，共101例隱源性卒中患者，排除18例起病時既往有惡性腫瘤病史的患者，最終入組83例，男 55 例（66.2%），年齡（57.5±15.4）歲。 根據(jù)患者住院期間經(jīng)系統(tǒng)檢查是否合并OSM分為OSM組 9例（10.8%），非 OSM 組 74例（89.2%）。 OSM患者的臨床資料如表1所示。

2.1 比較兩組臨床資料一般人口學資料顯示，OSM組年齡高于非OSC組（P=0.004）。傳統(tǒng)動脈硬化危險因素顯示，OSM組高血壓比例明顯高于非OSM組（P=0.005）。但兩組合并至少1項傳統(tǒng)動脈硬化危險因素比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

實驗室檢查結(jié)果顯示，OSM組血紅蛋白水平（P=0.015）低于非OSM組；而CONUT評分 （P=0.015）、高血漿D二聚體水平比例（P=0.001）明顯高于非OSM組。而淋巴細胞數(shù)、白蛋白、膽固醇在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

影像資料顯示多支血管供血區(qū)腦梗死比例明顯高于非OSM組，特別是病灶分布在雙側(cè)前＋后循環(huán)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（見表 2）。

2.2 多因素logistic回歸分析以隱匿性卒中患者是否合并OSM為因變量，將上述P＜0.05的自變量逐步納入多因素logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示， 高血漿D-二聚體水平 （OR=26.250，95%CI：3.041～226.604，P=0.003）是隱源性卒中患者合并OSM的獨立預測因素。

表1 隱源性卒中合并OSM患者臨床資料

表2 隱源性卒中患者的臨床資料

3 討論

KIM等[5]研究發(fā)現(xiàn)，隱源性卒中發(fā)病前已合并活動性腫瘤的患者在血漿D-二聚體水平和腦梗死病灶分布形式上有獨特的臨床特點，首次提出上述特點可作為識別隱源性卒中患者合并OSM的臨床線索。此后GON等[6]研究發(fā)現(xiàn)高血漿D-二聚體水平和多支血管分布區(qū)腦梗死可獨立預測OSM。本研究亦證實實驗假設之一，即高血漿D-二聚體水平對OSM有臨床預測價值。D-二聚體作為繼發(fā)性纖溶代謝產(chǎn)物，其升高造成的高凝狀態(tài)可引發(fā)各種動脈或靜脈的血栓栓塞事件。既往研究指出D-二聚體升高可能是腫瘤相關性腦梗死的獨立危險因素[14]。在此基礎上，有研究通過多普勒彩色超聲檢測到雙側(cè)頸動脈的微小血栓信號明顯增多[15]，還有研究通過經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)微栓子陽性[7]。OSM相關的病理生理機制如高凝狀態(tài)，其可能導致的血管內(nèi)或心臟內(nèi)微小血栓形成是造成多血管分布區(qū)腦梗死的重要機制。由此推測OSM很可能是隱源性卒中的潛在病因。揭示潛在的病因?qū)﹄[源性卒中患者至關重要，其決定著卒中的預后及復發(fā)風險。OSM相關的高凝狀態(tài)作為一部分患者的潛在病因，盡管少見，卻不容忽視。通常認為隱源性卒中的臨床預后良好，但是合并腫瘤的隱源性卒中病情易進展，90 d神經(jīng)功能預后差[16]。故應重視對隱源性卒中的OSM進行早期篩查。我們的研究結(jié)果支持隱源性卒中合并OSM可能有其獨特的病因，對符合高血漿D-二聚體水平的隱源性卒中患者進行腫瘤的全面篩查可有助于OSM的早期發(fā)現(xiàn)。

既往研究提示隱源性卒中合并活動性腫瘤患者除D-二聚體水平升高外，還存在明顯營養(yǎng)不良（用CONUT評分評價），但后者并不能獨立預測惡性腫瘤[17]。本研究中，OSM組血紅蛋白水平及CONUT評分偏高，但亦并未發(fā)現(xiàn)其可預測OSM的臨床價值，與上述結(jié)果一致。此外OSM組年齡偏高及高血壓比例升高，但經(jīng)多因素分析后以上因素均不是OSM的獨立預測因素。

多支血管分布區(qū)腦梗死是惡性腫瘤合并隱源性卒中的主要臨床特點之一[5,7]。與GON等[6]研究結(jié)果不同在于，本研究中，盡管這種病灶分布形式在是否合并OSM兩組間差異有顯著性，但并未證實其能獨立預測OSM。頭顱DWI顯示多支血管分布區(qū)腦梗死通常提示栓塞機制，盡管有研究支持腫瘤相關高凝狀態(tài)可造成的腦內(nèi)多發(fā)栓塞表現(xiàn)，但該影像特點并不是腫瘤相關卒中的獨特表現(xiàn)，還可見于心源性栓塞、反常栓塞及主動脈弓來源栓塞等造成的腦梗死[18]。FINELLI等[19]通過分析DWI序列病灶累及≥3個血管分布區(qū)的患者，大約20%為惡性腫瘤相關性腦梗死。故單憑多支血管區(qū)分布的腦梗死病灶特點似乎并不能獨立預測OSM。推測同時合并高血漿D-二聚體水平可能才更有意義。

腫瘤相關高凝狀態(tài)和血栓栓塞風險與腫瘤活動性具有相關性[20]。本研究中，OSM組絕大多數(shù)（77.7%）患者的血漿D-二聚體升高，其中6例明顯升高，其腫瘤處于活動期。但仍可見1例輕微升高的患者腫瘤仍處于活動期，原因尚不明確，推測可能與瘤栓塞有關，但是臨床上很難通過檢查加以證實，除非在尸檢中[21]；另外2例正常水平的患者其腫瘤2期，推測腫瘤并非活動性，此類患者盡管發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，但可能并不足以解釋腦梗死病因，推測亦不除外與其他潛在病因如隱匿性陣發(fā)性房顫有關。關于如何區(qū)分腫瘤和房顫引起多發(fā)腦栓塞的研究指出[22]，可通過血漿D-二聚體水平≥2.0 mg/L，即高于正常值10倍來鑒別，是否試用于隱匿性陣發(fā)性房顫還有待進一步研究，提醒臨床醫(yī)生即使此類隱源性卒中患者發(fā)現(xiàn)OSM，因血漿D-二聚體未見明顯升高，仍有必要進一步行長程心電監(jiān)測明確是否合并隱匿性心房顫動。

本研究的局限性在于單中心、樣本量相對小，缺乏長程Holter、以及經(jīng)食道心臟超聲完成率低，因有研究指出經(jīng)食道超聲在發(fā)現(xiàn)左心耳血栓、非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎等方面要明顯優(yōu)于經(jīng)胸心臟超聲，故有可能影響卒中的病因分型。

總之，隱源性卒中合并OSM患者的臨床表現(xiàn)不同于未合并OSM患者，表現(xiàn)為營養(yǎng)狀態(tài)偏低、年齡偏大、高血漿D-二聚體水平及多支血管分布區(qū)腦梗死（特別是雙側(cè)前+后循環(huán)）常見，高血漿D-二聚體水平對OSM有獨立臨床預測價值，有助于臨床早期識別OSM。盡管需要開展更大樣本、多中心的實驗證實本研究結(jié)果，我們的研究發(fā)現(xiàn)已有助于識別隱源性卒中患者中的OSM。

[1]NAVIBB,SINGER S,MERKLER AE,et al.Recurrent thromboembolic events after ischemic stroke in patients with cancer[J].Neurology,2014,83（1）:26-33.

[2]KIM SG,HONG JM,KIM HY,et al.Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms:amulticen-ter study in Korea[J].Stroke,2010,41（4）:798-801.

[3]SCHWARZBCH CJ,SCHAEFER A,EBERT A,et al.Stroke and cancer:the importance of cancer-associated hypercoagulation as a possible stroke etiology[J].Stroke,2012,43 （11）:3029-3034.

[4]HARTRG,DIENER HC,COUTTSSB,et al.Embolic strokes of undetermined source:the case for a new clinical construct[J].Lancet Neurol,2014,13（4）:429-438.

[5]KIM SJ,PARK JH,LEE MJ,et al.Clues to occult cancer in patients with ischemic stroke [J].PLoS One,2012,7 （9）:e44959.

[6]GON Y,SAKAGUCHIM,TAKASUGIJ,et al.Plasma D-dimer levels and ischaemic lesions in multiple vascular regions can predict occult cancer in patients with cryptogenic stroke[J].Eur JNeurol,2017,24（3）:503-508.

[7]孫葳，邢海英，彭清，等.以急性多發(fā)性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性軀體惡性腫瘤12例報告[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42（7）:385-389.

[8]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48（4）:246-257.

[9]SAVER JL.Cryptogenic Stroke[J].N Engl JMed,2016,375（11）:e26.

[10]IGNACIO DUJ,GONZALEZ-MADRONO A,DE VILLAR NG,et al.CONUT:a tool for controlling nutritional status.First validation in a hospital population[J].Nutr Hosp,2005,20 （1）:38-45.

[11]KWON HM,KANG BS,YOON BW.Stroke as the first manifestation of concealed cancer[J].JNeurol Sci,2007,258 （1-2）:80-83.

[12]TACCONE FS,JEANGETTE SM,BLECIC SA.First-ever stroke as initial presentation of systemic cancer[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2008,17（4）:169-174.

[13]ADAMSHJ,BENDIXEN BH,KAPPELLE LJ,et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke,1993,24（1）:35-41.

[14]ZIWJ,SHUAI J.Plasma D-dimer levels are associated with stroke subtypes and infarction volume in patients with acute ischemic stroke[J].PLoSOne,2014,9（1）:e86465.

[15]KIM JM,JUNG KH,PARK KH,et al.Clinicalmanifestation of cancer related stroke:retrospective case-control study[J].J Neurooncol,2013,111（3）:295-301.

[16]KNEIHSL M,ENZINGER C,WUNSCH G,et al.Poor shortterm outcome in patients with ischaemic stroke and active cancer[J].JNeurol,2016,263（1）:150-156.

[17]GON Y,OKAZAKI S,TERASAKI Y,et al.Characteristics of cryptogenic stroke in cancer patients[J].Ann Clin Transl Neurol,2016,3（4）:280-287.

[18]FUJIMOTO S,TOYODA K,JINNOUCHIJ,et al.Differences in diffusion-weighted image and transesophageal echocardiographical findings in cardiogenic,paradoxical and aortogenic brain embolism[J].Cerebrovasc Dis,2011,32（2）:148-154.

[19]FINELLI PF,NOUH A.Three-Territory DWI Acute Infarcts:Diagnostic Value in Cancer-Associated Hypercoagulation Stroke（Trousseau Syndrome） [J].American Journal of Neuroradiology,2016,37（11）:2033-2036.

[20]BLOM JW,DOGGEN CJ,Osanto S,et al.Malignancies,prothrombotic mutations,and the risk of venous thrombosis[J].JAMA,2005,293（6）:715-722.

[21]GRAUSF,ROGERSLR,POSNER JB.Cerebrovascular complications in patientswith cancer[J].Medicine （Baltimore）,1985,64（1）:16-35.

[22]ITO S,UEDA A,MURATE K,et al.Differentiation of cancer from atrial fibrillation in patientswith acutemultifocal stroke[J].JNeurol Sci,2016,368:344-348.