倪秀淵

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）屬常見(jiàn)﹑慢性炎癥性呼吸道疾病。哮喘急性發(fā)作是指哮喘患者原有癥狀快速加劇，或胸悶﹑氣促﹑喘息等癥狀驟然發(fā)生，其特征為呼氣流量下降，常伴有呼吸困難。研究［1］指出監(jiān)測(cè)哮喘急性發(fā)作患者血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平對(duì)判斷病情程度具有重要臨床價(jià)值。血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平與哮喘的轉(zhuǎn)歸存在相關(guān)性，可作為評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)［2］。研究［3］顯示干擾素-γ（IFN-γ）參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展，且與病情程度呈負(fù)相關(guān)。本研究以本院2015年1月至2017年2月收治的哮喘急性發(fā)作患者為觀察對(duì)象，探討哮喘急性發(fā)作應(yīng)用特布他林（TER）聯(lián)合布地奈德（BUD）分別以間隔與同時(shí)霧化吸入治療的臨床效果及對(duì)患者血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平的影響，以期指導(dǎo)臨床用藥方案的制定?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2015年1月至2017年2月收治的126例哮喘急性發(fā)作患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)支氣管哮喘防治指南（基層版）》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）中有關(guān)哮喘急性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，并經(jīng)胸部X線檢查﹑肺功能檢查﹑過(guò)敏原皮試等輔助檢查手段確診。（2）病情程度分級(jí)均為中度［3］。（3）年齡 18～65 歲。（4）能配合本研究治療方案與相關(guān)檢查者。（5）患者或其家屬自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)。（6）哮喘病程≤10年。（7）入選前1個(gè)月內(nèi)無(wú)免疫抑制劑﹑免疫增強(qiáng)劑或激素類(lèi)等相關(guān)藥物應(yīng)用史。（8）患者能遵醫(yī)囑用藥，依從性高，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并過(guò)敏性支氣管肺曲霉病﹑上氣道阻塞性病變﹑喘息樣支氣管炎﹑變應(yīng)性肉芽腫性血管炎﹑心源性哮喘或支氣管擴(kuò)張等疾患。（2）患者為過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^(guò)敏者。（3）哺乳或妊娠期女性。（4）患有肺纖維化﹑肺結(jié)核或慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部原發(fā)疾病者。（5）伴有嚴(yán)重精神疾病﹑左心功能不全﹑內(nèi)分泌失調(diào)或肝腎功能障礙者。（6）激素依賴型哮喘者。（7）未按規(guī)定用藥，或需呼吸機(jī)輔助治療者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。間隔組63例，男29例，女34例；平均年齡（41.3±6.1）歲；哮喘平均病程（5.3±1.4）年。同時(shí)組63例，男31例，女32例；平均年齡（40.1±6.2）歲；哮喘平均病程（5.4±1.5）年。兩組基線資料比較，差異均不顯著（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院時(shí)均采取相同的規(guī)范化處理流程［3］。主要包括：（1）病史詢問(wèn)﹑體格檢查，測(cè)定脈氧飽和度與峰流速（PEF）。（2）對(duì)于可查到誘因者，應(yīng)盡早去除誘因，如停用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDS）﹑避免接觸過(guò)敏原﹑脫離污染環(huán)境等。（3）給予抗感染﹑止咳平喘﹑保持呼吸道通暢﹑輔助吸氧﹑祛痰等常規(guī)綜合治療。間隔組：在此基礎(chǔ)上，加用TER（瑞典AstraZeneca AB）聯(lián)合BUD（澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd）間隔霧化吸入治療；具體包括：（1）將5mg TER與3ml 0.9%氯化鈉注射液混合均勻，而后放入氧驅(qū)動(dòng)霧化器進(jìn)行為期10～15min的霧化吸入。（2）于TER霧化吸入治療結(jié)束5min后，再將1mg BUD加入3ml 0.9%氯化鈉注射液，混合均勻后同樣采取10～15min的霧化吸入治療。（3）2次/d。同時(shí)組：在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，采用TER聯(lián)合BUD同時(shí)霧化吸入治療；具體為將5mg TER+1mg BUD+3ml 0.9%氯化鈉注射液，混合均勻后進(jìn)行常規(guī)霧化吸入治療，10～15min/次，2次/d。兩組療程均為7d，患者于每次霧化治療結(jié)束后均需及時(shí)洗臉和漱口，且兩組霧化操作均由同一位專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的護(hù)理人員進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) （1）綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)［3］：①臨床控制：PEF變異率＜20%，1s用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值百分比［FEV1%］＞80%，癥狀體征間歇發(fā)作或完全緩解；②顯效：20%≤PEF變異率≤30%，60%≤FEV1%≤80%，癥狀體征明顯改善；③好轉(zhuǎn)：PEF變異率＞30%，F(xiàn)EV1%＜60%，癥狀體征稍有減輕；④無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者。

（2）血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平檢測(cè)：①于治療前與治療7d后對(duì)所有患者各采集3ml/次的空腹肘靜脈血，離心后取上清液，并保存于-80℃冰箱中待檢；②儀器采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀（德國(guó)BMG，型號(hào)FLUOstar Omega），IL-6﹑CRP﹑IFN-γ均運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定；③試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司，各指標(biāo)測(cè)定步驟均嚴(yán)格按照配套說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。（3）不良反應(yīng)情況：對(duì)兩組治療期間由藥物所致的不良反應(yīng)/事件進(jìn)行詳細(xì)記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床綜合療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床綜合療效比較（n）

2.2 兩組治療前后血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平的比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、CRP、IFN-γ水平的比較（）

表2 兩組治療前后血清IL-6、CRP、IFN-γ水平的比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05，與同時(shí)組治療后比較，▲P＜0.01

IL-6（ng/L） CRP（mg/L） IFN-γ（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后間隔組 63 304.16±43.86 135.94±28.76*▲ 5.32±1.21 1.96±0.63*▲ 65.42±7.5370.65±7.17*▲同時(shí)組 63 307.25±42.21 173.85±31.95* 5.44±1.19 2.71±0.68* 63.76±8.10 67.21±7.84#組別 n

2.3 不良反應(yīng) 用藥期間，間隔組出現(xiàn)1例頭痛，1例心跳加快，3例咽部不適（如聲嘶﹑咳嗽等）；同時(shí)組有1例口腔霉菌感染，2例頭痛，2例咽部不適，1例手指顫動(dòng)；兩組以上癥狀均較輕微，頭痛﹑心跳加快﹑手指微顫等癥狀均于停藥后便可自行緩解或消失，咽部不適﹑口腔霉菌感染等癥狀經(jīng)相應(yīng)對(duì)癥處理后亦可好轉(zhuǎn)，并不影響治療進(jìn)程；兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重事件。間隔組不良反應(yīng)率為7.9%（5/63）與同時(shí)組的9.5%（6/63）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本資料顯示，給予TER聯(lián)合BUD間隔5min霧化吸入治療的間隔組治療7d后總有效率高達(dá)95.2%，較采取TER聯(lián)合BUD同時(shí)霧化吸入治療的同時(shí)組（84.1%）明顯升高，提示哮喘急性發(fā)作患者采用先霧化吸入TER結(jié)束后再間隔5min后霧化吸入BUD的用藥方案更有利于緩解或消除其癥狀體征﹑改善肺功能，提高綜合療效。分析原因可能與以下因素有關(guān)：（1）TER擁有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，先霧化吸入TER有助于舒張哮喘急性發(fā)作患者支氣管平滑肌﹑提高其氣道上皮纖毛擺動(dòng)頻率，此時(shí)再霧化吸入BUD更能有效增大其與支氣管黏膜的作用面積﹑提高局部藥物濃度﹑促進(jìn)BUD的吸收與利用，進(jìn)而可放大BUD的生物學(xué)效應(yīng)，加速病情緩解。（2）BUD又可降低支氣管平滑肌對(duì)TER的耐藥性，使TER的藥理作用亦可得到充分發(fā)揮?？梢?jiàn)TER聯(lián)合BUD間隔5min霧化吸入的治療方案更能發(fā)揮兩者的協(xié)同效應(yīng)。

IL-6屬細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞（Mac）﹑血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）﹑Th2細(xì)胞﹑成纖維細(xì)胞（CFs）等分泌產(chǎn)生，其生物效應(yīng)非常復(fù)雜，可參與機(jī)體的多種病理與生理反應(yīng)。Naik等［4］研究顯示哮喘患者機(jī)體IL-6水平明顯高于正常對(duì)照組，且IL-6水平與其病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為評(píng)估哮喘患者預(yù)后的重要指標(biāo)。CRP屬急性相蛋白，由肝細(xì)胞合成并分泌。正常情況下，CRP機(jī)體含量極低，而在機(jī)體遭受細(xì)菌感染等急性炎癥時(shí)，其水平會(huì)急劇上升，能有效反應(yīng)出疾病的活動(dòng)狀態(tài)。Lindner等［5］研究指出老年哮喘患者病情與CRP具有相關(guān)性，CRP在老年哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。本研究結(jié)果顯示，間隔組治療7d后血清IL-6﹑CRP水平均顯著低于同時(shí)組，說(shuō)明TER聯(lián)合BUD間隔霧化吸入的方式更能減輕哮喘急性發(fā)作患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，這可能是其治療哮喘急性發(fā)作的重要機(jī)制之一。IFN-γ亦屬細(xì)胞因子，只由自然殺傷細(xì)胞（NKC）與活化T細(xì)胞產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)﹑抗病毒等生理作用。研究［6］顯示IFN-γ可通過(guò)刺激Th1細(xì)胞分化﹑抑制Th1細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，繼而減輕氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)﹑降低患者氣道高反應(yīng)性。本研究中與同時(shí)組同期比較，間隔組治療7d后血清IFN-γ水平顯著上升；提示哮喘急性發(fā)作采取TER聯(lián)合BUD間隔霧化吸入治療更有利于增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，這可能也是其抗哮喘的另一重要機(jī)制。此外，本研究中兩組因藥物所致的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且癥狀輕微，又未見(jiàn)嚴(yán)重事件。表明TER聯(lián)合BUD霧化吸入的方案是安全﹑有效的。

綜上所述，與TER聯(lián)合BUD同時(shí)霧化吸入比較，哮喘急性發(fā)作患者應(yīng)用TER聯(lián)合BUD間隔霧化吸入治療更能迅速消除或緩解其癥狀體征﹑降低機(jī)體炎癥反應(yīng)﹑增強(qiáng)免疫功能，療效更優(yōu)，且安全性相當(dāng)。但對(duì)于該間隔霧化吸入用藥方案的具體作用機(jī)制及有效性﹑安全性，仍需臨床更多前瞻性﹑大樣本﹑多中心的研究進(jìn)一步論證與分析。

［1］ 楊曉麗,劉華,余宏鑫,等．可溶性B7-H2及IL-6在支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清中的表達(dá)及其臨床意義．國(guó)際呼吸雜志,2016,36(13):972-975．

［2］ 酈巧蓮,陳培鋒,祝新民．哮喘患者血清C反應(yīng)蛋白水平與哮喘控制的相關(guān)性．中國(guó)臨床保健雜志,2014,17(2):175-177．

［3］ 鄧趕飛,宋智心,楊蟠儲(chǔ)．血清IL-17、IL-4、IFN-γ和IL-33與支氣管哮喘的相關(guān)性研究．國(guó)際呼吸雜志,2016,36(21):1627-1630．

［4］ Naik SP, Mahesh PA, Jayaraj BS, et al． Evaluation of inflammatory markers IL-6 and MMP-9 in asthma． Eur Respir J, 2015, 46(suppl 59):PA1068．

［5］ Lindner K, Pawlowicz R, Machaj Z, et al． Concentration of C-reactive protein(CRP)in elderly asthmatics． Eur Respir J, 2015,46(suppl 59): PA1069．

［6］ 陳旭央,張冰,胡莉蔓．血腦利鈉肽在急性呼吸困難鑒別診斷中的價(jià)值．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(14):98-101．