陳瑩 周張青 唐猛

支氣管哮喘（哮喘）是臨床呼吸科最常見的慢性呼吸道疾病。重度哮喘急性發(fā)作期患者約占20%左右，此類哮喘由于存在廣泛的嚴重氣道痙攣，常伴有低氧血癥和（或）二氧化碳潴留，易引起酸中毒和呼吸衰竭，病死率較高［1］。目前，臨床中常用的哮喘病情及預后評估手段包括呼出氣一氧化氮﹑痰涂片檢測嗜酸性粒細胞﹑誘導痰等，但此類檢查費事﹑費力，費用較貴［2-3］。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是近些年研究較多的反映機體炎癥反應的新型標記物，因其易于檢測而受到臨床的關注。NLR在危重患者﹑心腦血管疾病﹑腫瘤﹑自身免疫系統(tǒng)疾病﹑消化系統(tǒng)疾病已經得到廣泛的研究，且與此類患者病情嚴重程度及預后密切相關［4-5］。除此之外，NLR在呼吸系統(tǒng)疾病中（COPD﹑肺炎﹑肺結核）亦出現(xiàn)異常增高，在評估此類患者預后當中亦有潛在的臨床價值［6-7］。但NLR評估重度支氣管哮喘急性發(fā)作期預后的研究目前鮮有報道。本研究旨在通過檢測重癥哮喘患者NLR水平，分析其在評估此類患者預后中的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2014年1月至2016年12月收治的185例重度哮喘急性發(fā)作期患者為觀察對象，其中男106例，女79例；年齡25～65歲，平均年齡（49.3±9.0）歲。納入標準：診斷符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》［8］中關于重度哮喘急性發(fā)作期患者的相關標準：（1）臨床癥狀和體征：出現(xiàn)氣短﹑端坐呼吸﹑焦慮和煩躁﹑大汗淋漓﹑呼吸頻率（RR）＞30次/min﹑輔助呼吸肌活動及三凹征﹑哮鳴音﹑脈率＞120次/min，常伴有奇脈。（2）呼吸功能檢測：最初支氣管舒張劑治療后呼氣峰流速（PEF）占預計值或個人最佳值＜60%或100L/min或作用時間＜2h。（3）血氣分析：動脈血氧分壓（PaO2）＜60mmHg，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＞45mmHg，動脈血氧飽和度（SaO2）≤90%。只要符合某一嚴重程度的相關指標，而不需要滿足所有指標均可診斷。排除標準：嚴重的心﹑肝﹑腎等臟器功能障礙者；呼吸心跳驟停者；自主呼吸缺乏或微弱者；意識障礙者；急性腦血管疾病者；血流動力學不穩(wěn)定者；糖尿病﹑高血壓﹑感染性疾病者；血液系統(tǒng)疾病者；自身免疫系統(tǒng)疾病者；肺癌﹑肺炎﹑肺氣腫﹑心源性因素引起的哮喘者。將185例重度支氣管哮喘急性發(fā)作期患者按照住院期間預后情況分為死亡組（n=40例）和存活組（n=145例），兩組患者年齡﹑性別﹑病程﹑體質量指數(shù)（BMI）﹑吸煙﹑飲酒等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標 （1）一般臨床資料：記錄患者入院后的一般資料，包括年齡﹑性別﹑BMI﹑病程﹑吸煙情況，心率（HR）﹑呼吸頻率（RR）。（2）實驗室檢查指標：入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5ml，檢測血常規(guī)相關指標：C反應蛋白（CRP）﹑中性粒細胞計數(shù)﹑淋巴細胞計數(shù)﹑白細胞計數(shù)（采用型號Sysmex XE5000的全自動血細胞分析儀檢測），計算NLR=中性粒細胞計數(shù)絕對值/淋巴細胞計數(shù)絕對值，本研究中按照185例患者的NLR的中位數(shù)（本研究185例患者NLR測量值范圍為4.48～9.62，中位數(shù)P50=7.10）分為NLR＞7.10組（n=95例）和 NLR≤7.10組（n=90例）。空腹血糖（FPG）﹑血肌酐（Scr）測定采用日本生產的型號OLYMPUS全自動生化儀測定；患者入院后即刻抽取動脈血3ml，檢測動脈血氣相關指標PaCO2﹑PaO2﹑SaO2﹑pH（檢測儀器為北京東方邁潤醫(yī)療器械有限公司生產的ABL90動脈血氣分析儀）；肺功能檢測采用美國MedGraphics l085D肺功能儀檢測，檢測內容包括一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）﹑1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）﹑PEF。（3）住院期間預后情況：記錄患者住院期間的氣管插管率﹑住院時間（＜14d和≥14d）﹑病死率。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本的成組t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；預后相關因素采用二分類Logistic回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 死亡組和存活組患者一般臨床資料﹑實驗室檢查指標的比較 與存活組比較，死亡組RR﹑HR較快（P均＜0.05），中性粒細胞計數(shù)﹑白細胞計數(shù)偏高，C反應蛋白（CRP），空腹血糖（FPG）﹑PaCO2水平較高（P均＜0.05），而淋巴細胞計數(shù)﹑PaO2﹑SaO2﹑pH﹑FEV1﹑FEV1/FVC﹑PEF偏低（P均＜0.05），死亡組NLR水平（8.41±1.12）亦高于死亡組（5.61±0.95）（t=15.140，P＜0.05）。

2.2 NLR≤7.10組和NLR＞7.10組住院期間氣管插管﹑住院時間﹑病死率比較 NLR＞7.10組患者氣管插管率﹑住院時間﹑病死率均高于NLR≤7.10組（χ2=4.729，4.259，9.137，P 均 ＜0.05）。見表 1。

表1 NLR≤7.10組和NLR＞7.10組住院期間氣管插管、住院時間、病死率比較［n（%）］

2.3 重癥哮喘患者氣管插管﹑住院時間﹑病死率的多因素Logistic回歸分析 以150例患者為研究對象，分別以是否接受氣管插管（賦值方法：1=是，0=否）﹑住院時間（＜14d和≥14d）（賦值方法：1=≥14d，0=＜14d）﹑死亡（賦值方法：1=是，0=否）為因變量，以年齡﹑性別﹑BMI﹑吸煙﹑飲酒﹑HR﹑RR﹑CRP﹑中性粒細胞計數(shù)﹑淋巴細胞計數(shù)﹑白細胞計數(shù)﹑NLR﹑FPG﹑Scr﹑PaCO2﹑PaO2﹑SaO2﹑pH﹑FEV1﹑FEV1/FVC﹑PEF為自變量，經過Logistic回歸方程顯示，NLR分別是氣管插管﹑住院時間（≥14d）﹑病死率的獨立危險因素（OR分別為1.766，1.549，1782，P＜0.05）。其余 HR﹑CRP﹑FPG﹑PaO2﹑FEV1/FVC 亦是影響患者預后的獨立因素。

3 討論

重癥哮喘是呼吸內科急危重癥，此類患者由于氣道廣泛痙攣，加上小氣道內分泌的粘液栓堵塞，可對患者通氣功能產生嚴重影響，發(fā)生低氧血癥，可伴有CO2潴留以及酸中毒，嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至死亡。目前認為炎性反應增強是引起重癥支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)［9］，諸多炎性細胞如嗜酸性粒細胞﹑中性粒細胞﹑T淋巴細胞等共同參與了氣道的炎性反應，引起氣道平滑肌痙攣，黏膜腫脹，氣道狹窄重構，導致急性缺氧及CO2潴留，酸中毒等一系列癥狀。

近些年隨著檢測技術的進步，一些炎癥標志物如呼出氣一氧化氮，外周血MMP-9，尿液嗜酸性粒細胞X蛋白等逐漸應用在哮喘患者病情嚴重程度及預后的評估當中，但此類檢查檢測價格昂貴，且并非常規(guī)檢測項目，大多數(shù)醫(yī)院未能普及，限制了其在臨床中的應用。NLR目前被認為新型的炎癥標志物，通過血常規(guī)檢測即可獲得，因此，其檢測價格低廉，經濟實惠，方便迅速。中性粒細胞和淋巴細胞目前是重要的炎性細胞，NLR包括了兩者的相關信息，因此能夠更加全面綜合的反映機體的炎性反應。該指標近些年在評估諸多疾病的病情及預后方面發(fā)揮了重要作用。此外，其在評價呼吸系統(tǒng)疾病患者預后時亦體現(xiàn)了重要的臨床價值。目前，關于NLR與哮喘疾病的關系研究報道較少。

本研究結果顯示，死亡組中性粒細胞計數(shù)﹑白細胞計數(shù)﹑CRP﹑NLR水平高于存活組，而淋巴細胞計數(shù)低于死亡組；NLR＞7.10組患者預后差于NLR≤7.10組，如住院時間較長，氣管插管率及病死率較高。結果提示反映炎性反應的指標中性粒細胞計數(shù)﹑白細胞計數(shù)﹑CRP﹑NLR與患者預后不良密切相關。通過進一步的Logistic回歸方程顯示，NLR分別是氣管插管﹑住院時間（≥14d）﹑病死率的獨立危險因素（OR 分別為1.766，1.549，1782，P＜0.05），則證實了NLR是患者預后不良的獨立危險因素。此外，本研究中雖然死亡組中性粒細胞計數(shù)﹑白細胞計數(shù)高于存活組，淋巴細胞低于存活組，但三者并未進入回歸方程；CRP雖然進入回歸方程，但反應危險度的OR值卻低于NLR。

NLR在重癥哮喘患者中升高以及與預后關系的機制可能有以下幾點：（1）重癥哮喘發(fā)病后白細胞激活，表現(xiàn)為其增殖活化顯著增高，而激活的白細胞中最主要的為中性粒細胞（約占80%），大量活化的中性粒細胞增加則能夠引起炎性反應呈現(xiàn)級聯(lián)式擴大，對氣道及肺組織造成炎性損傷；此外，中性粒細胞增加能夠引起“呼吸爆發(fā)”，大量活性氧生產，造成組織細胞的脂質過氧化損損害。（2）重癥哮喘時炎性反應中生產的炎性因子IL-6﹑TNF-α能夠抑制機體免疫功能，造成Th1/Th2淋巴細胞群失衡，造成淋巴細胞計數(shù)減少，此外，重癥哮喘患者機體內應激反應能夠導致交感神經系統(tǒng)及下丘腦－垂體－腎上腺軸興奮性增強，外周血中兒茶酚胺類活性物質以及糖皮質激素水平增高，亦能夠抑制淋巴細胞的生成。由此可見，重癥哮喘患者外周血中中性粒細胞計數(shù)絕對值增高，而淋巴細胞計數(shù)絕對值則相對降低，引起NLR失衡降低，而NLR失衡后，則進一步引起炎性反應的惡化，患者病情的惡化及預后不良的發(fā)生。

綜上所述，NLR綜合反應了機體炎癥免疫的平衡狀態(tài)，其水平增高可能是重度哮喘急性發(fā)作期患者不良預后的獨立危險因素，臨床早期檢測NLR對于評估患者預后具有重要的指導意義。

［1］ 黎汝,陳毅斐,賈鈞．普米克令舒、愛全樂和萬托林三聯(lián)霧化吸入治療成人重癥哮喘急性發(fā)作的療效觀察．中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2014,13(3):291-294．

［2］ Karrasch S, Linde K, Rücker G, et al． Accuracy of FENO fordiagnosing asthma: a systematic review．Thorax, 2016, 59(10):208-215．

［3］ 杜辛歌,陳國忠,王迎難,等．誘導痰中炎性指標檢測對支氣管哮喘病情和療效評估的價值．醫(yī)學綜述,2016,45(11):2181-2184．

［4］ 牛小偉,張益銘,賀生湸．急性心肌梗死患者中性粒細胞／淋巴細胞比值與介入術后冠狀動脈血流的相關性研究．中華流行病學雜志,2014,35(7):856-860．

［5］ Tural Onur S,Sokucu SN,Dalar L,et al．Are neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio reliable parameters as prognostic indicators in malignant mesothelioma．Ther Clin Risk Manag,2016,69(12): 651-656．

［6］ Furutate R,Ishii T,Motegi T,et al．The neutrophil to lymphocyte ratio is related to disease severity and exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Intern Med,2016,55(3):223-229．

［7］ 陳娟娟．中性粒細胞和淋巴細胞比值在呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床研究進展．南通大學學報(醫(yī)學版),2016,36(5):454-457．

［8］ 中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組．中國支氣管哮喘防治指南．中華結核與呼吸雜志,2013,36(5) : 331-336．

［9］ 趙美芳．無創(chuàng)雙水平正壓通氣聯(lián)合常規(guī)療法對重癥支氣管哮喘動脈血氣指標及最高峰流速的影響．中國地方病防治雜志,2014,29(S1):34-35．