吳婷婷 李小兵 張?zhí)m青

2型糖尿?。═2DM）是一種糖類﹑脂類等代謝過程發(fā)生紊亂的內(nèi)分泌代謝性疾病，而肥胖是T2DM發(fā)病的高危因素，直接影響患者的身體健康及生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖T2DM患者體內(nèi)長(zhǎng)期存在一種慢性低度炎癥反應(yīng)，多種炎癥因子參與其病癥的發(fā)生﹑發(fā)展等過程，微小RNAs與多種疾病關(guān)系密切，其中miR126在胰島素抵抗誘導(dǎo)及炎癥調(diào)節(jié)中具有重要作用［1-2］。目前，臨床治療肥胖T2DM多以誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素﹑直接補(bǔ)充胰島素為主。阿卡波糖對(duì)于T2DM有較好的降糖﹑降脂效果［3］；胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是治療糖尿病的新型藥物，具有降糖﹑降脂﹑抗炎等作用［4］。本研究采用GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖T2DM，分析其對(duì)患者脂代謝﹑血清炎癥因子的影響，并觀察臨床療效，旨在為肥胖T2DM患者的治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 對(duì)本院2015年6月至2016年12月間收治的98例肥胖T2DM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者診斷符合WHO制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥ 28kg/m2。根據(jù)治療方法不同將其分為對(duì)照組（49例）和觀察組（49例）。對(duì)照組男25例，女24例；年齡36～70歲，平均（54.52±8.63） 歲；平 均 BMI（28.63±4.25）kg/m2，平均病程（6.24±2.88）年；觀察組男26例，女23例；年齡37～71歲，平均（53.98.22±8.72）歲；平均BMI（28.70±4.31）kg/m2，平均病程（6.34±2.92）年。兩組患者在性別﹑年齡﹑BMI值﹑病程等及其他一般資料間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者已確診為肥胖T2DM。（2）本組患者使用二甲雙胍治療＞12周但是血糖控制依舊不達(dá)標(biāo)。（3）患者簽署知情同意書。（4）研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過敏者，或患者使用其他胰島素或口服降糖藥物患者。（2）有心﹑肝﹑腎等重要臟器功能損傷者。（3）有免疫缺陷﹑腫瘤等惡性疾病者。（4）胰腺﹑甲狀腺等腺體功能異常者。（5）妊娠﹑哺乳期婦女。

1.3 治療方法 兩組均給予常規(guī)的降糖﹑降脂﹑降壓治療，合理控制患者的飲食及其運(yùn)動(dòng)狀況。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿卡波糖（廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司；規(guī)格：50mg）治療，口服，前10d用藥量按1片/次，3次/d；之后用藥量2片/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑，即艾塞那肽注射液（廠家：Baxter Pharmaceutical Solutions LLC；規(guī)格：5μg）治療，皮下注射，前30d用藥量5μg/次，2次/d；之后用藥量10μg/次，2次/d。以上治療均持續(xù)3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療后，根據(jù)患者的BMI值及血糖恢復(fù)情況評(píng)定藥物對(duì)肥胖T2DM患者臨床治療效果，即顯效 ：20kg/m2＜BMI＜25kg/m2，血糖水平恢復(fù)正常；有效：25kg/m2≤BMI≤28kg/m2，血糖水平基本恢復(fù)正常；無(wú)效：BMI＞28kg/m2，血糖水平無(wú)改善。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）血糖﹑血脂水平及BMI值測(cè)定：分別采集兩組患者空腹血（禁食≥12h）樣本8ml及餐后1h血液樣本5ml，注入EDTA抗凝管中。將離心機(jī)溫度調(diào)至4℃，預(yù)冷后將各樣本離心15min，轉(zhuǎn)速為3000r/min，分離血清置于-80℃冰箱保存。待樣本收集完畢后，送至本院檢驗(yàn)科采用化學(xué)分析法檢測(cè)兩組空腹血糖及餐后血糖水平﹑空腹血脂水平；觀察并記錄兩組患者的身高﹑體重等，計(jì)算BMI值。（3）血清炎性因子及miR126水平測(cè)定：取空腹血經(jīng)離心后所得血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)兩組血清TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1水平；空腹血血清經(jīng)總RNA提取試劑盒提取游離總RNA，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄后，以miR126特異性引物與探針進(jìn)行熒光定量PCR反應(yīng)，分析計(jì)算血清miR126濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，組間或組內(nèi)比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者血糖﹑BMI水平比較 見表2。

表2 兩組患者血糖、BMI水平比較（）

表2 兩組患者血糖、BMI水平比較（）

組別 空腹血糖（mmol/L） 餐后血糖（mmol/L） BMI（kg/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=49） 8.64±2.33 5.25±1.44 15.28±4.74 8.75±2.46 28.70±4.3125.47±3.36對(duì)照組（n=49） 8.62±2.31 6.57±1.84 15.26±4.7112.08±3.51 28.63±4.2527.58±3.92 t值 0.043 3.955 0.021 5.438 0.081 2.861 P值 0.966 0.000 0.983 0.000 0.936 0.005

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較［mmol/L，（）］

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較［mmol/L，（）］

組別 TC TG LDL-C HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組(n=49)5.36±0.893.75±0.73 2.65±0.601.84±0.48 3.87±0.832.76±0.43 0.93±0.33 1.45±0.64對(duì)照組(n=49)5.34±0.874.86±0.84 2.67±0.632.38±0.57 3.86±0.813.11±0.56 0.91±0.34 1.18±0.47 t值 0.112 6.982 0.161 5.073 0.060 3.470 0.295 2.380 P值 0.911 0.000 0.872 0.000 0.952 0.001 0.768 0.019

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子及miR126水平比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子及miR126水平比較（）

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子及miR126水平比較（）

組別 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） MCP-1（ng/L） miR126（ng/μl）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組(n=49) 24.87±4.65 17.86±3.83 16.83±3.33 10.84±2.35 240.26±44.61 190.63±35.36 0.08±0.02 0.15±0.04對(duì)照組(n=49) 25.48±4.67 22.62±4.36 16.78±3.26 13.54±2.78 239.76±43.28 211.35±38.74 0.08±0.01 0.11±0.03 t值 0.648 5.742 0.075 5.192 0.056 2.765 0.000 5.600 P值 0.519 0.000 0.940 0.000 0.955 0.007 1.000 0.000

3 討論

T2DM是一種成人發(fā)病型糖尿病，以中老年人群發(fā)病率最高，其臨床主要特征是高血糖癥；T2DM發(fā)病機(jī)理主要有兩種，即一種為胰島素分泌缺陷，另一種為胰島素抵抗［1］。肥胖是引發(fā)T2DM發(fā)病的高危因素，而肥胖T2DM的發(fā)病機(jī)理主要是胰島素抵抗；其發(fā)病是由于肥胖者體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制受損，導(dǎo)致血液中的葡萄糖不能進(jìn)入細(xì)胞，以及細(xì)胞對(duì)胰島素的作用存在抵抗，因而形成胰島素抵抗。隨疾病的進(jìn)展，肥胖T2DM患者可產(chǎn)生一系列如心﹑腦﹑血管等相關(guān)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量。目前，臨床治療肥胖T2DM多以間接誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素﹑或直接補(bǔ)充外源性胰島素為主，并且已取得較好的療效。

阿卡波糖是常用的降糖藥物，其本身是一種α-糖苷酶抑制劑，通過抑制小腸刷狀緣上皮細(xì)胞內(nèi)α-糖苷酶的活性，延緩葡萄糖的吸收，可有效降低餐后高血糖；此外，阿卡波糖還可增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；資料顯示，阿卡波糖能有效降低T2DM患者血脂﹑血糖水平［3］。GLP-1是一種主要的腸促胰素，GLP-1受體存在于機(jī)體的胰腺﹑巨噬細(xì)胞﹑中樞神經(jīng)系統(tǒng)﹑腎等各個(gè)器官組織；GLP-1以葡萄糖依賴的形式促進(jìn)胰島素分泌﹑抑制胰高血糖素分泌，具有延緩患者胃排空﹑增加其飽腹感等作用，進(jìn)而維持機(jī)體血糖的穩(wěn)定，天然的GLP-1因其半衰期短而無(wú)法應(yīng)用于臨床，目前使用的多為GLP-1受體激動(dòng)劑；GLP-1受體激動(dòng)劑是通過激活機(jī)體GLP-1受體而產(chǎn)生GLP-1，GLP-1再促進(jìn)胰島B細(xì)胞的成熟﹑分化以分泌胰島素，進(jìn)而達(dá)到降血糖的作用。資料顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠有效降低肥胖T2DM患者的血脂﹑血糖水平，且具有抗炎作用［6］。本研究結(jié)果表明，與治療前比較，兩組患者的空腹血糖﹑餐后血糖﹑BMI水平﹑TC﹑TG﹑LDL-C水平均降低，而HDL-C水平均顯著升高，且治療后觀察組水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，此結(jié)果表明采用GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖治療T2DM，能夠有效調(diào)節(jié)患者糖脂代謝。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖T2DM與炎癥反應(yīng)的關(guān)系極為密切，炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）﹑白細(xì)胞介素-6（IL-6）﹑單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等參與肥胖T2DM病癥的發(fā)生﹑進(jìn)展過程，TNF-α主要由激活的巨噬細(xì)胞分泌，可降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，抑制胰島素受體磷酸化等作用；IL-6主要由白細(xì)胞合成分泌，可刺激細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗；MCP-1是一種單核細(xì)胞炎癥趨化因子，由多種細(xì)胞分泌，是T2DM及胰島素抵抗產(chǎn)生的重要因素［7］。此外，資料顯示，miR126與糖脂代謝及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，可參與胰島發(fā)育﹑胰島素生成與分泌過程，并抑制胰島素受體底物1（IRS-1）表達(dá)以抑制胰島素抵抗［8］；miR126還可調(diào)節(jié)血液游離脂肪酸水平，以及可能通過抑制TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的白細(xì)胞粘附進(jìn)而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)［9］；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，miR126在2型糖尿病患者血清中低水平表達(dá)，而在正常健康者血清中高水平表達(dá)，此研究結(jié)果表明血清miR126水平在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用［10］。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，提示采用GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖治療T2DM，臨床療效顯著。本研究結(jié)果中，與治療前比較，兩組患者的血清TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1表達(dá)水平均顯著降低，而miR126表達(dá)水平均顯著升高，且治療后觀察組水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示采用GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖治療T2DM，能有效提高血清miR126水平，降低TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1表達(dá)水平，推測(cè)miR126可能通過調(diào)節(jié)TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1等細(xì)胞因子水平以降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮糖脂代謝調(diào)控作用。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿卡波糖可有效調(diào)節(jié)肥胖T2DM患者的血糖及血脂水平，能顯著下調(diào)血清炎癥因子，促進(jìn)miR126的表達(dá)，并能有效提高臨床療效。

［1］ 楊立勇．低度慢性炎癥與2型糖尿病．中華糖尿病雜志,2013,5(9):527-530．

［2］ 盧佩穎． 2型糖尿病患者血清miR-126表達(dá)的分析． 浙江大學(xué),2015．

［3］ 宋秀玲,冷玲,何敬月．阿卡波糖對(duì)Ⅱ型糖尿病患者脂代謝的影響．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2002,21(8):483-484．

［4］ 陳慶隆,朱詠瑤,周敏華,等．GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)肥胖2型糖尿病糖脂代謝的影響．現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(4):753-754．

［5］ World Health Organization．Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications．Diabetic Medicine, 1999,15(7):539-553．

［6］ Sarkar PD, Choudhury AB． Relationships between serum osteocalcin levels versus blood glucose,insulin resistance and markers of systemic inflammation in central Indian type 2 diabetic patients．European Review for Medical & Pharmacological Sciences, 2013,17(17): 1631-1635．

［7］ Sakallioglu EE,Ayas B,Lutfioglu M,et al．Gingival levels of monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)in diabetes mellitus and periodontitis:an experimental study in rats．Clinical Oral Investi gations,2008,12(1):83-89．

［8］ Zhang J,Du YY,Chen Y,et al．The cell growth suppressor,mir-126,targets IRS-1．Biochemical & Biophysical Research Communi cations,2008,377(1):136-140．

［9］ 盧佩穎,谷衛(wèi),陳岳明．2型糖尿病患者血清miR-126表達(dá)的臨床意義．心腦血管病防治,2012,12(1):10-11．

［10］ 王鳳,徐華英,杜文婷,等．miR-126的臨床意義研究進(jìn)展．中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,34(9):2236-2241．