俞凌 李敏靜

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患病人數(shù)多，病死率高，給我國社會經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，已然成為了一個重要的社會公共衛(wèi)生問題［1］。COPD不僅損害患者的肺功能，同時還導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是肺動脈高壓的病死率和致殘率較高［2］，目前尚無藥物可以對此進(jìn)行治療。有研究顯示吸煙是導(dǎo)致COPD發(fā)生的重要因素之一，與非吸煙患者比較，吸煙者的COPD發(fā)生率明顯高于非吸煙者［3］。通常認(rèn)為肺動脈高壓主要發(fā)生于COPD的中晚期，由于缺氧導(dǎo)致肺血管收縮，進(jìn)而引起肺動脈高壓［4］。然而近年研究顯示，吸煙的早期COPD患者已經(jīng)開始出現(xiàn)肺血管重構(gòu)，有研究者認(rèn)為其導(dǎo)致因素可能是炎癥反應(yīng)［5］。為了明確吸煙和炎癥反應(yīng)與COPD患者肺動脈高壓的發(fā)生是否存在一定的聯(lián)系，本研究通過對比分析肺動脈高壓的COPD患者和非肺動脈高壓COPD患者吸煙指數(shù)和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之間的差異，探討吸煙和炎癥反應(yīng)對COPD患者肺動脈高壓發(fā)生的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2013年3月至2016年8月期間本院收治的95例肺動脈高壓的COPD患者，設(shè)為觀察組，根據(jù)該組患者以1：1的比例匹配年齡﹑性別后隨機(jī)選擇同期入院的95例非肺動脈高壓的COPD患者，設(shè)為對照組。COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［6］，肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2009年歐洲心臟病學(xué)會聯(lián)合呼吸學(xué)會制定的肺動脈高壓指南［7］，標(biāo)準(zhǔn)為肺動脈收縮壓≥36mmHg判定為肺動脈高壓；肺動脈收縮壓＜36mmHg判定為肺動脈壓力正常。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的診斷符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和肺動脈高壓的判定標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有惡性腫瘤的患者。（2）心臟功能不全的患者。（3）患有自身免疫性疾病的患者。（4）有急性腦出血的患者。（5）患有感染性疾病的患者。本研究獲得了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有參與本研究的患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法 回顧性分析2013年3月至2016年8月期間參與本研究的患者，收集患者的一般資料，包括患者的年齡﹑性別﹑住院時間﹑既往病史以及吸煙史。同時記錄患者的二氧化碳分壓（PaCO2）﹑氧分壓（PaO2）﹑降鈣素原（PCT）﹑中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例（NLR）﹑白細(xì)胞（WBC）﹑入院24h內(nèi)血沉（ESR）﹑纖維蛋白原（FIB）﹑白細(xì)胞介素-6（IL-6）﹑腫瘤壞死因子-α（TNF-α）﹑血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）﹑胸部的CT檢查結(jié)果以及心臟彩超圖等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示，組間分析采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間分析采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)性分析，肺動脈高壓的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，以四分位數(shù)間距對吸煙指數(shù)﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α等因素進(jìn)行分層，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡﹑性別比例﹑住院時間﹑二氧化碳分壓（PaCO2）和氧分壓（PaO2）之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者的吸煙指數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料之間比較（）

表1 兩組患者一般資料之間比較（）

PaO2（mmHg）觀察組 95 81/14 71.85±7.65 583.65±107.94 9.83±5.04 49.87±9.85 81.54±11.25對照組 95 83/12 71.94±8.05 364.52±97.83 10.04±5.43 48.97±10.0582.65±12.07 t/χ2值 0.178 0.079 14.661 0.276 0.623 0.656 P值 0.673 0.937 0.000 0.783 0.534 0.513組別 n 性別(男/女)年齡（歲）吸煙指數(shù)（年支）住院時間（d）PaCO2（mmHg）

2.2 炎癥因子比較 兩組患者的降鈣素原（PCT）﹑中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例（NLR）﹑白細(xì)胞（WBC）﹑血沉（ESR）﹑纖維蛋白原（FIB）水平之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者的IL-6﹑TNF-α﹑CRP水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 吸煙和炎癥因子與肺動脈收縮壓之間相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析顯示，吸煙指數(shù)﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α與肺動脈收縮壓之間呈現(xiàn)正相關(guān)性（r=0.274，0.183，0.275，0.210；P=0.000，0.004，0.000，0.001）?；颊叩哪挲g﹑性別與肺動脈收縮壓之間并無顯著相關(guān)性（r=0.019，-0.011；P=0.802，0.877），見表3。

表2 兩組患者的各炎癥因子水平比較（）

表2 兩組患者的各炎癥因子水平比較（）

組別 n IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml） PCT（ng/ml） CRP（mg/L） NLR（%） WBC（×109/L） ESR（mm/h） FIB（g/L）觀察組 95 5.41（1.98～13.75） 10.75（7.71～15.86） 0.21±0.05 21.45（6.34～72.85） 6.54（4.41～9.97） 8.91±4.02 12.00（5.00～30.00） 3.74±0.98對照組 95 2.79（1.99～6.85） 8.74（6.61～11.98） 0.22±0.07 11.25（4.98～27.11） 5.87（3.10～11.05） 8.86±4.38 11.00（6.00～28.00） 3.69±1.02 t/χ2值 -3.582 -2.954 1.133 -3.204 -1.435 0.082 -0.036 0.345 P值 0.000 0.001 0.259 0.001 0.156 0.935 0.954 0.731

表3 吸煙和炎癥因子與肺動脈收縮壓之間相關(guān)性分析

2.4 肺動脈高壓危險因素的多因素Logistic回歸分析 以肺動脈高壓作為因變量，以患者的年齡﹑性別﹑ 吸 煙 指 數(shù)﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α﹑ESR﹑FIB﹑NLR﹑WBC等為協(xié)變量，其中吸煙指數(shù)﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α均以四分位數(shù)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示吸煙指數(shù)﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α為肺動脈高壓的獨(dú)立危險因素（OR=6.187，6.735，3.425，2.704；P=0.00，0.000，0.001，0.012）。

3 討論

COPD是一種以氣道炎癥為主的慢性氣道炎癥性疾病，其臨床特征是持續(xù)氣流受限。據(jù)2016年數(shù)據(jù)顯示，我國＞40歲的患者中，慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率約8.2%［8］。COPD患者的肺功能受到損傷，主要表現(xiàn)有慢性炎癥﹑氣道和血管重塑以及肺泡破壞等。目前關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚。據(jù)相關(guān)研究顯示吸煙是COPD發(fā)生的危險因素，吸煙的COPD患者的肺功能損傷程度與病死率均顯著高于非吸煙COPD患者，且COPD患者吸煙的總量越高，肺損傷越嚴(yán)重，病死率越高［9］。以往的研究顯示，COPD患者發(fā)生肺動脈高壓主要見于中晚期COPD患者，近年來的研究發(fā)現(xiàn)吸煙的COPD患者在早期也可以發(fā)生肺動脈高壓［10］。由此推測香煙在COPD患者發(fā)生肺動脈高壓的過程中扮演著重要角色。本研究結(jié)果顯示，肺動脈高壓的COPD患者吸煙指數(shù)明顯高于非肺動脈高壓的COPD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吸煙指數(shù)與肺動脈收縮壓之間呈現(xiàn)正相關(guān)性（r=0.274，P=0.000），采用多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙是COPD患者肺動脈高壓的獨(dú)立危險因素（OR=6.187，P=0.00），由此可知吸煙的COPD患者發(fā)生肺動脈高壓的風(fēng)險明顯高于非吸煙的COPD患者。

COPD并非僅涉及氣道的慢性炎癥反應(yīng)，而是一種全身性的慢性炎癥綜合征。因此必然有相關(guān)炎癥因子參與該過程。研究顯示，CRP﹑IL-6﹑TNF-α等因子可能與COPD患者肺動脈高壓的發(fā)生有一定相關(guān)性，COPD合并肺動脈高壓的患者體內(nèi)TNF-α﹑CRP水平明顯高于COPD非肺動脈高壓患者，且TNF-α﹑CRP水平越高，COPD患者的肺動脈壓力越大。有研究者在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-6與肺血管重構(gòu)與炎癥反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)［11］。本研究結(jié)果顯示，COPD合并肺動脈高壓患者體內(nèi)的IL-6﹑TNF-α﹑CRP水平明顯高于COPD非肺動脈高壓患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且CRP﹑IL-6﹑TNF-α與肺動脈收縮壓之間呈現(xiàn)正相關(guān)性。通過多因素Logistic回歸分析顯示吸煙指數(shù)﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α為肺動脈高壓的獨(dú)立危險因素。由此可見，CRP﹑IL-6﹑TNF-α水平較高的COPD患者發(fā)生肺動脈高壓的風(fēng)險明顯高于CRP﹑IL-6﹑TNF-α水平較低的患者，推測CRP﹑IL-6﹑TNF-α等炎癥因子在COPD患者發(fā)生肺動脈高壓的過程中發(fā)揮著重要作用。有研究顯示吸煙能夠明顯增加TNF-α﹑IL-17等炎癥因子水平［12］。有研究者在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)香煙提取物能導(dǎo)致TNF-α﹑IL-6等因子的高表達(dá)［13］。本研究結(jié)果顯示，吸煙與CRP和TNF-α水平有相關(guān)性，推測吸煙可能導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致血管重構(gòu)，誘導(dǎo)肺動脈收縮壓增加。

［1］ 丁寧,王勝．慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制最新研究進(jìn)展．臨床肺科雜志,2016,21(1):133-135,136．

［2］ Ameen NM,Mohamed RSED,Mageed NIAE,et al．The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation & Prevention, 2016,25(4):226-232．

［3］ 袁婭．戒煙與防止被動吸煙對減少慢性阻塞性肺疾病發(fā)病率的臨床研究．中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志,2016,4(4):165-166．

［4］ Chaouat A,Naeije R,Weitzenblum E．Pulmonary hypertension in COPD．European Respiratory Journal,2008,32(5):1371．

［5］ Joan Albert B．Mechanisms of development of chronic obstructive pulmonary disease-associated pulmonary hypertension．Pulmonary Circulation,2013,3(1):160-164．

［6］ 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)．中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264．

［7］ Lau EM, Tamura Y, Mcgoon MD, et al． The 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: a practical chronicle of progress． European Respiratory Journal, 2015,46(4):879．

［8］ 史碧君,張濤．慢性阻塞性肺疾病流行病學(xué)研究進(jìn)展．浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2015,25(4):366-369．

［9］ Sundar IK,Yao H,Rahman I．Oxidative stress and chromatin remodeling in chronic obstructive pulmonary disease and smokingrelated diseases．Antioxidants & Redox Signaling,2013,18(15):1956．

［10］ Sundeep S．Tobacco smoking and environmental risk factors for chronic obstructive pulmonary disease．Clinics in Chest Medicine,2014, 35(1):17-27．

［11］ Hubeau C,Kubera JE,Masekhammerman K,et al．Interleukin-6 neutralization alleviates pulmonary inflammation in mice exposed to cigarette smoke and poly(I:C)．Clinical Science,2013,125(10):483．

［12］ Li Q,Zhou X．Nicotine suppresses inflammatory factors in HBE16 airway epithelial cells after exposure to cigarette smoke extract and lipopolysaccharide．Translational Research the Journal of Laboratory & Clinical Medicine,2010,156(6):326．

［13］ Lee H,Park JR,Kim EJ,et al．Cigarette smoke-mediated oxidative stress induces apoptosis via the MAPKs/STAT1 pathway in mouse lung fibroblasts．Toxicology Letters,2016,240(1):140-148．