陳嫣 于恩彥★ 廖崢孌 譚云飛 仇雅菊 朱俊鵬

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型且是世界性的健康問(wèn)題，據(jù)2015年世界阿爾茨海默病研究報(bào)告［1］顯示，目前全球約有4680萬(wàn)癡呆患者，每3.2秒就產(chǎn)生一個(gè)癡呆患者。目前治療AD的藥物主要基于乙酰膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）或者N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑，但仍舊無(wú)法完全阻擋AD惡化的進(jìn)程。而聯(lián)合應(yīng)用ChEIs和NMDA受體拮抗劑在對(duì)于AD的長(zhǎng)期療效研究結(jié)果卻完全不同。我國(guó)中藥制劑復(fù)方海蛇膠囊被證實(shí)對(duì)治療AD 在1年內(nèi)有效，且不良反應(yīng)少，老年人能良好耐受［2］，也有研究發(fā)現(xiàn)美金剛聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊能夠有效改善中-重度AD患者的激越癥狀［3］，但目前尚未發(fā)現(xiàn)其與美金剛聯(lián)用治療AD的療效報(bào)道，因此，作者嘗試使用美金剛聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊，觀察其對(duì)AD患者的療效及耐受性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2015年10月至2016年6月浙江省人民醫(yī)院記憶門(mén)診就診的AD患者共54例，其中男19例，女35例；年齡65～85歲，平均年齡（76.54±8.51）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)﹑語(yǔ)言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（INCDSADRDA）制定的AD“可能”診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡50～85歲，小學(xué)以上文化程度。（3）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）：6～20分（包括界值）。（4）Hachinski缺血量表（HIS）評(píng)分≤4分。（5）頭顱MRI提示海馬﹑顳葉或頂葉腦萎縮。（6）患者要有1名可靠且知情的照料者，可以在研究期間陪護(hù)患者參加每次隨訪。（7）入組前4周未服用鹽酸美金剛﹑復(fù)方海蛇膠囊。（8）體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查提示可較好完成隨訪及量表評(píng)估，如聽(tīng)力及視力狀況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他因素導(dǎo)致的癡呆如腦血管性病變﹑顱內(nèi)占位﹑感染及其他物理﹑化學(xué)因素。（2）嚴(yán)重的心血管﹑肺﹑肝﹑腎和造血系統(tǒng)等疾病。（3）除AD以外的嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病。（4）精神活性物質(zhì)所致精神障礙。（5）存在言語(yǔ)﹑聽(tīng)覺(jué)等障礙難以對(duì)研究藥物的有效性和安全性做出確切評(píng)價(jià)者。（6）對(duì)鹽酸美金剛（丹麥靈北藥業(yè)）﹑復(fù)方海蛇膠囊（浙江杭康藥業(yè)有限公司）及其衍生物過(guò)敏者。所有入組對(duì)象均為右利手并簽署知情同意書(shū)，方案經(jīng)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（2013KY063）。兩組患者基線資料見(jiàn)表1。

1.2 方法 將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的AD患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（美金剛和復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合治療）和對(duì)照組（美金剛單藥治療）。美金剛片5 mg/d起步，加量5mg/周，直至達(dá)到20 mg/d。復(fù)方海蛇膠囊0.3 g/次起步，給藥3次/d，加量0.9g/周，直至達(dá)到0.9g/次，3次/d。采用前瞻性﹑開(kāi)放性研究，觀察6個(gè)月，比較兩組簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）﹑日常生活量表（ADL）﹑神經(jīng)精神科問(wèn)卷（NPI）﹑不良反應(yīng)量表（TESS）的變化，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，年齡﹑病程﹑受教育程度采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用Pearson χ2檢驗(yàn)。組間MMSE﹑ADL及NPI比較采用協(xié)方差分析，基線值作為協(xié)變量，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般人口學(xué)資料及基線臨床癥狀比較 基線時(shí)入組共54例，觀察組25例，對(duì)照組入組29例。兩組在年齡﹑性別﹑病程﹑受教育程度﹑基線MMSE﹑ADL及NPI評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般人口學(xué)資料及基線臨床癥狀比較（）

表1 兩組患者一般人口學(xué)資料及基線臨床癥狀比較（）

觀察組 對(duì)照組 t/χ2值 P值年齡（歲） 77.2±8.6 75.9±8.6 0.53 0.60性別（男/女，n） 9/16 10/19 0.01 0.91受教育年限（年） 8.4±3.1 7.1±5.7 1.06 0.30病程（月） 27.1±20.6 23.8±13.9 0.70 0.49基線MMSE（分） 17.2±3.8 15.6±4.1 1.46 0.15基線ADL（分） 23.3±11.5 20.0±7.5 1.22 0.23基線NPI（分） 14.7±23.0 8.3±9.4 1.29 0.21

2.2 兩組患者治療前后MMSE﹑ADL及NPI評(píng)分的比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL及NPI評(píng)分的比較［分，（）］

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL及NPI評(píng)分的比較［分，（）］

組別 例數(shù) 基線 6個(gè)月末 t值 P值觀察組 25 17.2±3.8 19.0±3.7 4.62 0.00 MMSE 對(duì)照組 29 15.6±4.1 17.2±4.3 3.06 0.003觀察組 25 23.3±11.5 19.7±7.1 3.01 0.006 ADL 對(duì)照組 29 20.0±7.5 20.7±8.0 3.70 0.001觀察組 25 14.7±23.0 8.6±14.6 2.15 0.042 NPI 對(duì)照組 29 8.3±9.4 9.0±9.3 1.93 0.063

2.3 兩組間治療后MMSE﹑ADL及NPI評(píng)分的比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組間治療后MMSE、ADL及NPI評(píng)分的比較［分，（）］

表3 兩組間治療后MMSE、ADL及NPI評(píng)分的比較［分，（）］

組別 n MMSE ADL NPI觀察組 25 19.0±3.7 19.7±7.1 8.6±14.6對(duì)照組 29 17.2±4.3 20.7±8.0 9.0±9.3 F值 13.08 14.15 4.99 P值 0.001 0.000 0.030

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者僅有2例出現(xiàn)惡心的不良反應(yīng)，對(duì)照組有1例惡心，1例頭暈癥狀，均隨著藥物的逐漸使用而消失。

3 討論

本研究是目前中國(guó)第一個(gè)觀察美金剛與復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合治療阿爾茨海默病臨床療效的研究，本研究發(fā)現(xiàn)單用美金剛能明顯改善AD患者的認(rèn)知及ADL癥狀，而美金剛聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊能夠明顯改善阿爾茨海默病的臨床癥狀，包括BPSD癥狀，療效優(yōu)于單用美金剛。美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，可以防止Ca2+離子經(jīng)NMDA通道的內(nèi)流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性。對(duì)NMDA誘導(dǎo)產(chǎn)生損傷后的膽堿能神經(jīng)元有保護(hù)作用［3］；在慢性神經(jīng)炎癥時(shí)對(duì)膽堿能神經(jīng)元的效應(yīng)有保護(hù)作用，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化［4］；減少Aβ在APP/PS轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的沉積；減少tau蛋白的磷酸化，從而治療AD患者的臨床癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，美金剛對(duì)中-重度AD患者的認(rèn)知及整體功能有利，但并不能延緩疾病的病程［5］。本研究同樣證實(shí)美金剛可以改善AD的臨床表現(xiàn)，但與復(fù)方海蛇聯(lián)用后，療效更佳，其對(duì)AD伴發(fā)的BPSD也有明顯的改善，與于恩彥等［3］的研究結(jié)果基本相同。復(fù)方海蛇膠囊是我國(guó)自主研發(fā)的以海洋生物提取物為主要成分的神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物。其主要成分來(lái)源于海蛇﹑海參﹑石菖蒲和遠(yuǎn)志。海蛇成分含有豐富的氨基酸及大量礦物元素﹑蛋白和糖類(lèi)，這些物質(zhì)可以參與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成以及腦區(qū)蛋白質(zhì)的合成與調(diào)節(jié)。細(xì)胞與分子學(xué)水平的基礎(chǔ)研究［6］提示，其能明顯增加大腦中的乙酰膽堿含量及超氧化物歧化酶，同時(shí)降低谷氨酸及過(guò)氧化脂質(zhì)水平，起到改善認(rèn)知和記憶功能的作用。體外細(xì)胞的培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方海蛇膠囊促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，改善自由基代謝與微循環(huán)，降低血粘度，達(dá)到改善細(xì)胞功能的目的［6］。動(dòng)物試驗(yàn)提示經(jīng)口服復(fù)方海蛇膠囊的大鼠，腦組織中谷氨酸含量有明顯下降趨勢(shì)，而且可調(diào)節(jié)大鼠腦組織乙酰膽堿含量［7］。在臨床試驗(yàn)中，更進(jìn)一步證實(shí)經(jīng)復(fù)方海蛇膠囊治療后AD患者的MMSE﹑ADAS-cog等評(píng)分有明顯改善［8］。因此，作者認(rèn)為美金剛聯(lián)用復(fù)方海蛇膠囊能進(jìn)一步降低谷氨酸水平，進(jìn)一步改善AD患者的臨床癥狀。

目前，臨床上面臨僅適用單一藥物長(zhǎng)期效果不佳的情況，研究顯示美金剛并不能延緩AD的長(zhǎng)期病程進(jìn)展［9］。不同機(jī)制益智藥物聯(lián)合治療療效目前尚無(wú)定論，有研究發(fā)現(xiàn)美金剛聯(lián)合多奈哌齊可有效改善AD患者的認(rèn)知﹑ADL及BPSD的癥狀，但不良反應(yīng)明顯，如惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及心血管不良反應(yīng)［10］。而Molino等［11］對(duì)13篇RCT研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)美金剛聯(lián)合多奈哌齊并無(wú)顯著療效上的優(yōu)勢(shì)。而復(fù)方海蛇膠囊作為一味中成藥制劑，具有取材天然﹑作用平穩(wěn)﹑毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)，在AD的治療中可作為聯(lián)合治療的方案之一。

綜上所述，美金剛聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊和美金剛單藥治療都能較好保持AD患者的臨床癥狀不再惡化，但聯(lián)合治療的改善程度優(yōu)于單藥治療，安全性和耐受性均較好。

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