陳雪 石曉聰 安輝 彭宇輝 曹曉華 鄭海飛★

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨密度減低﹑骨微結(jié)構(gòu)受損為特征的骨骼疾病，是導致中老年人骨折，甚至致殘致死的重要原因［1］。糖尿病除影響機體脂肪﹑蛋白﹑糖的代謝外，還可影響骨代謝。全球50%的老年女性及約＞30%的老年男性將發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，至2030年糖尿病人數(shù)將達到全球總?cè)丝诘?.4%［2］。絕經(jīng)后2型糖尿病患者常并發(fā)骨質(zhì)疏松癥。普遍認為，1型糖尿病能引起骨密度下降，是導致骨質(zhì)疏松的危險因素之一。但是對于2型糖尿病與骨密度及骨質(zhì)疏松癥的關系，目前尚有爭議。本文旨在探討絕經(jīng)后2型糖尿病與骨質(zhì)疏松癥之間的相關性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年10月至2016年11月在本院住院的絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者151例，年齡48～90歲，平均（65.81±10.389）歲。所有病例符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準。選取在本院健康體檢的女性絕經(jīng)后人群134例，年齡 49～84 歲，平均（63.96±7.608）歲。排除標準：（1）糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒等者。（2）各種急慢性感染性疾病者。（3）其他可能影響骨代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如甲狀腺功能亢進癥﹑甲狀旁腺功能亢進癥﹑庫興綜合征等者。（4）免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等可能長期使用皮質(zhì)類激素者。（5）既往已確診骨質(zhì)疏松癥，并已開始藥物治療者。（6）腫瘤患者。（7）有煙酒嗜好者。（8）嚴重心﹑腎﹑肝等臟器功能不全者。（9）各種原因需長期臥床者。（10）非自然絕經(jīng)者（如子宮及附件切除術后患者）。

1.2 方法 測量各對象身高（m）﹑體重（kg），記錄年齡（歲）﹑絕經(jīng)年齡（歲）﹑糖尿病病程（年）﹑高血壓病患病情況。計算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）﹑絕經(jīng)時間（年）。采用雙能X線骨密度儀測定第1～4腰椎（L1～L4）﹑股骨頸﹑股骨轉(zhuǎn)子﹑股骨內(nèi)部﹑股骨Wards三角的骨密度值（BMD，g/cm2）。根據(jù)1994年WHO制定的骨質(zhì)疏松診斷標準：患者骨密度低于同性別人群峰值骨量均值2.5個標準差或以上，或比同性別人群峰值骨量均值減少＞25%診斷為骨質(zhì)疏松。只要有1個部位達到上訴標準即診斷為骨質(zhì)疏松。根據(jù)T值判定對象是否存在骨質(zhì)疏松癥，其中骨質(zhì)疏松癥共170例（糖尿病人群組100例，健康體檢人群組70例），非骨質(zhì)疏松癥共115例（其中糖尿病人群組51例，健康體檢人群組64例）。

1.3 觀察指標 采集清晨空腹靜脈血，采用生化分析儀測定2型糖尿病患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）﹑谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）﹑堿性磷酸酶（AKP）﹑肌酐（Cr）﹑尿酸（UA）﹑同型半胱氨酸（Hcy）﹑甘油三酯（TG）﹑總膽固醇（TC）﹑低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）﹑高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）﹑鈣﹑磷﹑鎂。并測定甲狀旁腺激素（PTH）﹑25- 羥維生素 D［25（0H）D］﹑糖化血紅蛋白（HbA1C）﹑促甲狀腺激素（TSH）﹑游離甲狀腺素（FT4）﹑游離三碘甲原氨酸（FT3）。測定空腹血糖（FBG）﹑胰島素（Fins）﹑C肽（FCP）。采集清晨尿液標本，測定尿微量白蛋白/尿肌酐比（ACR，mg/g）。留取24h尿液標本，測定24h尿蛋白定量。進行眼底彩照檢查判定是否存在糖尿病視網(wǎng)膜病變。進行肌電圖檢查﹑末梢感覺神經(jīng)閾值檢查，并結(jié)合臨床癥狀判定是否存在糖尿病周圍神經(jīng)病。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）推薦標準，ACR≥30mg/g判定存在糖尿病腎病。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析﹑直線相關及多元線性回歸分析相關影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組與健康體檢組的基線資料及骨質(zhì)疏松患病率比較 見表1。

表1 糖尿病組與健康體檢組的基線資料及骨質(zhì)疏松患病率比較（）

表1 糖尿病組與健康體檢組的基線資料及骨質(zhì)疏松患病率比較（）

間（年）BMI（kg/m2）骨質(zhì)疏松（n）組別 n 年齡（歲） 絕經(jīng)時 骨質(zhì)疏松患病率（%）糖尿病組 151 65.81±10.38915.86±11.170 24.12±3.879 100 66.67健康體檢組 134 63.96±7.608 14.10±10.506 24.19±3.682 70 52.23 P值 0.084 0.1744 0.873 0.016

2.2 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組基線資料比較 見表2。

表2 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組基線資料比較（）

表2 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組基線資料比較（）

組別 n 年齡（歲） 絕經(jīng)時間（年）糖尿病病程（年） BMI（kg/m2）骨質(zhì)疏松組 100 68.09±9.623 18.22±11.441 8.653±5.932 23.642±3.834非骨質(zhì)疏松組 51 61.06±10.876 11.22±9.0731 8.498±6.011 25.053±3.832 P值 0.000079 0.000209 0.880 0.034

2.3 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組臨床資料比較 見表3。

表3 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組臨床資料比較（）

表3 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組臨床資料比較（）

骨質(zhì)疏松組 非骨質(zhì)疏松組 t值 P值尿素（mmol/L） 6.20±2.332 5.28±1.707 2.522 0.013 Cr（μmol/L） 60.97±30.198 49.10±15.072 3.222 0.002 Hcy（μmol/L） 11.099±4.477 9.118±2.676 3.394 0.001 TG（mmol/L） 1.592±0.748 2.032±1.086 -2.598 0.011 PTH（pg/ml） 42.156±18.297 37.041±17.698 1.643 0.103 25（0H）D（ng/ml） 12.219±6.368 18.380±7.461 -5.301 0.000

2.4 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組微血管并發(fā)癥患病率比較 見表4。

表4 糖尿病患者骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組微血管病變患病率比較［n(%)］

2.5 二元Logistic回歸分析 以骨質(zhì)疏松癥診斷是否成立為因變量（Y，骨質(zhì)疏松癥=1﹑非骨質(zhì)疏松癥=0），以患者年齡﹑絕經(jīng)時間﹑BMI﹑糖尿病視網(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜病變=1﹑無視網(wǎng)膜病變=0）﹑糖尿病腎?。I病=1﹑無腎病=0）﹑尿素﹑肌酐﹑同型半胱氨酸﹑尿微量白蛋白/肌酐﹑25羥-維生素D﹑尿酸﹑甘油三酯為自變量，進行二元Lgistic回歸分析。結(jié)果表明，Hcy（回歸系數(shù) b=0.161，P=0.031）﹑TG（b=-0.651，P=0.010）﹑25羥 -維生素 D（b=-0.126，P=0.00012）﹑絕 經(jīng) 時 間（b=0.059，P=0.013）﹑BMI（b=-0.093，P=0.109）﹑年齡（b=0.018，P=0.706）。其余各因素未進入回歸方程。

2.6 糖尿病患者血漿同型半胱氨酸等可能影響因素與各部位骨密度值相關分析 直線相關分析表明：（1）年齡﹑絕經(jīng)時間與除L2外其他部位骨密度均呈負相關（P＜0.05）。（2）糖尿病病程僅與 Wards區(qū)骨密度呈負相關（P＜0.05），。（3）BMI與 L1～4﹑股骨頸﹑內(nèi)部﹑轉(zhuǎn)子部位骨密度呈正相關（P＜0.05），與Wards區(qū)無顯著相關（P＞0.05）。（4）血漿Hcy水平與L1﹑L3﹑股骨頸﹑轉(zhuǎn)子﹑內(nèi)部﹑Wards區(qū)骨密度呈負相關（P＜0.01），與L2﹑L4部位骨密度不存在相關性（P＞0.05）。（5）血漿甘油三酯與L1﹑L3﹑L4骨密度存在正相關（P＜0.01），與L2﹑髖關節(jié)各部位不存在相關性（P＞0.05）。（6）25（0H）D3與所有部位骨密度均存在顯著正相關（P＜0.01）。（7）尿素﹑肌酐主要與髖關節(jié)各部位骨密度呈負相關，P＜0.01；與腰椎骨密度無顯著相關性，P＞0.05。（8）ACR僅與股骨內(nèi)部存在顯著負相關，P＜0.01。（9）糖代謝相關指標（FBG﹑FCP﹑FINS﹑HBA1C）與各部位骨密度不存在顯著相關性（P＞0.05）。

2.7 糖尿病患者不同部位骨密度相關因素的多元回歸分析 以各部位骨密度為因變量Y，以上述與骨密度存在顯著相關的影響因素如年齡﹑糖尿病病程﹑絕經(jīng) 時 間﹑BMI﹑Hcy﹑TG﹑25（0H）D3﹑Cr﹑ 尿 素﹑ACR為自變量，建立線性回歸方程。其中，Cr﹑尿素﹑ACR未進入回歸方程，提示在控制其他變量后Cr﹑尿素﹑ACR與骨密度的相關性消失。多元回歸提示在控制其他變量后：（1）BMI與腰椎﹑除Wards外股骨各部位骨密度仍存在顯著正相關，提示肥胖體型可能為骨質(zhì)疏松癥的獨立保護因素。（2）絕經(jīng)時間與腰椎（L1﹑L3﹑L4）及股骨轉(zhuǎn)子骨密度存在顯著負相關，絕經(jīng)時間越長，腰椎骨密度越低。（3）年齡與股骨頸﹑內(nèi)部﹑Wards部位骨密度顯示出顯著負相關，提示隨著年齡的增長，骨量丟失越明顯。（4）VitD與各部位骨密度均存在顯著正相關。（5）Hcy與腰椎（L1﹑L3）﹑股骨頸﹑股骨轉(zhuǎn)子﹑內(nèi)部及Wards區(qū)骨密度存在顯著負相關，提示高Hcy可能為骨質(zhì)疏松的獨立危險因素。（6）TG僅與腰椎（L1﹑L3﹑L4）存在顯著正相關；以上均存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

3 討論

本資料結(jié)果顯示，絕經(jīng)時間越長﹑年齡越大，其骨密度越低，骨質(zhì)疏松患病風險越大，絕經(jīng)時間的長短對腰椎的骨密度影響較下肢股骨影響更大，而年齡主要影響下肢股骨部位骨密度。絕經(jīng)時間的影響比年齡更顯著，絕經(jīng)時間是糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的危險因素。其機制可能為，絕經(jīng)后雌激素水平下降使1，25-雙羥維生素D3的生成與活性降低，導致鈣吸收減少以及雌激素缺乏可增強骨對PTH的敏感性，使骨吸收增多，并直接抑制成骨細胞活性，骨形成不足﹑骨吸收增加，骨密度降低。體重指數(shù)與骨質(zhì)疏松的患病風險呈負相關，與骨密度呈正相關，提示瘦長身材的人群更容易出現(xiàn)低骨密度。因此推測長期血糖控制不佳導致體重減輕﹑消瘦，可能是部分糖尿病患者低骨密度﹑甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的原因之一。

在糖代謝方面，有學者認為，長期血糖控制不佳可引起滲透性利尿，大量鈣﹑磷﹑鎂經(jīng)尿液排出，血鈣不足，刺激PTH分泌增多導致骨吸收增強［3-4］，骨密度降低，骨質(zhì)疏松患病風險增高。此外，長期高血糖狀態(tài)還可以使糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）堆積，骨蛋白及骨細胞分化減少，骨膠原連接受阻，骨的質(zhì)量降低﹑脆性增加，導致骨質(zhì)疏松。本資料未發(fā)現(xiàn)糖代謝指標與骨質(zhì)疏松癥及骨密度之間的相關性，可能是因為選擇的糖代謝指標與骨密度變化存在時效性差異。

2型糖尿病出現(xiàn)微血管病變后，可影響骨組織的血管分布，增加毛細血管通透性，使局部組織供血供氧不足，影響骨骼重建，增加骨質(zhì)疏松風險。也有學者認為，糖尿病視網(wǎng)膜病變導致視力下降﹑失明，周圍神經(jīng)病變導致肢體活動障礙等，這些原因均使患者活動受限，戶外運動減少，活性維生素D合成減少以及骨骼負重減少，骨質(zhì)疏松及骨折風險增加。本資料骨質(zhì)疏松組的視網(wǎng)膜病變﹑腎病﹑周圍神經(jīng)病變患病率均較非骨質(zhì)疏松組高，且χ2檢驗顯示前兩者患病率存在統(tǒng)計學差異。但當引入二元Lgistic回歸分析控制其他影響因素后，微血管并發(fā)癥卻未能進入回歸方程。提示在排除絕經(jīng)時間﹑年齡﹑病程等影響因素后，微血管并發(fā)癥與骨質(zhì)疏松癥的相關性不大，糖尿病微血管并發(fā)癥作為糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素有待進一步證實。

維生素D與糖代謝﹑骨代謝密切相關，絕經(jīng)后2型糖尿病患者由于存在胰島素絕對或相對不足﹑長期高血糖﹑低BMI﹑糖尿病腎病等因素，機體鈣磷代謝紊亂，1，25-（OH）2D3合成減少，腸鈣吸收減少，骨密度下降，導致骨質(zhì)疏松。通過補充維生素D，可減低骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松相關性骨折的風險。高Hcy可能為低骨密度及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨立危險因素［5］。Hcy為含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。高Hcy的形成與遺傳因素及營養(yǎng)因素有關，包括B組維生素比如葉酸﹑維生素B12的缺乏等。絕經(jīng)后2型糖尿病患者，常伴有B組維生素的缺乏，可能為其Hcy升高的原因之一。

關于血脂與骨密度﹑骨質(zhì)疏松癥的相關性目前尚無定論。本資料結(jié)果顯示，絕經(jīng)后2型糖尿病患者，在調(diào)整年齡﹑絕經(jīng)年限﹑BMI﹑Hcy等可能影響因素后，除TG與腰椎（L1﹑L3﹑L4）部位骨密度仍呈顯著正相關外，LDL-C﹑TC﹑HDL-C與骨密度之間無明顯相關，甘油三酯與骨質(zhì)疏松癥的患病風險可能呈負相關。以往的研究表明糖尿病與心血管疾病﹑心血管疾病與骨質(zhì)疏松癥之間存在密切聯(lián)系，高脂血癥被認為是糖尿病相關心血管疾病危險因素。這些聯(lián)系之間的機制是否與血脂和骨密度之間的相關性有關，尚不明確。

［1］ WHO Scientific Group．World Health Organization．Assessment of Osteoporosis at the Primary Health Carelevel．2007．

［2］ Kurra S,Fink DA,Siris ES．Osteoporosis-associated fracture and diabetes．Endocrinol Metab Clin North Am,2014,43(1):23．

［3］ Rakel A,Sheehy O,Rahme E,et al．Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes．Diabetes Metab,2008,34(3):193．

［4］ Mascitelli L,Pezzetta F．Diabetes and osteoporosis fractures．CMAJ,2007,117(11):1391．

［5］ Blouin S,Thaler HW,Korninger C,et al．Bone matrix quality and plasma homocysteine levels．Bone,2009,44:959-964．