勵晶 王黎明 陳奮 夏東霞 陳曦 張波華

目前傳統(tǒng)的早晚餐前預混胰島素注射在長病程的2型糖尿病患者中臨床應用較廣，但該療法不能提供滿意且平穩(wěn)的血糖控制。臨床上常將2次/d預混胰島素注射效果不佳的患者轉為basal-bolus模式（如甘精胰島素+餐時胰島素）。然而，隨著病程的進展，胰島B細胞功能的進行性衰退，basal-bolus模式由最初的1+1模式逐漸過渡為1+3模式，以期達到理想的血糖控制。研究表明，注射甘精+0-3針谷賴胰島素組有將近40%的患者需要注射餐前谷賴胰島素≥2次/d［1］。因此，需要一種簡便有效的方法來進一步改善預混胰島素治療效果不佳的長病程T2DM患者血糖譜。作者在臨床上采用甘精+預混胰島素早餐前同時注射的療法，以此來模擬basal-bolus模式，以期為長病程的2型糖尿病患者找到更簡便有效的胰島素治療模式。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2016年1月至12月就診于本院內分泌科的2型糖尿病患者。納入標準：（1）受試者為中國2型糖尿病患者（世界衛(wèi)生組織標準，1999年），年齡 ＞50 歲，病程 ＞10 年，20kg/m2＜BMI＜40kg/m2，既往穩(wěn)定使用門冬胰島素30（諾和銳30特充，丹麥諾和諾德公司）2次/d注射方案且口服阿卡波糖和二甲雙胍片≥3個月。（2）6.5%≤糖化血紅蛋白（HbAlc）≤12%，且1周平均空腹血糖（FBG）＞7mmol/l和（或）1周平均餐后2h血糖（2hPG）至少有1餐＞11mmol/L。（3）愿意并能夠使用血糖儀進行血糖監(jiān)測，愿意及能夠填寫研究問卷，愿意并能夠在入組前簽署書面知情同意書。排除標準：（1）孕婦，擬妊娠或哺乳期婦女。（2）伴有糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒，高滲昏迷患者。（3）肝腎功能不全患者（谷丙轉氨酶為正常上限＞2倍者；有明顯腎臟疾病或血肌酐≥133μmol/L者）。（4）伴有其他內分泌代謝性疾病﹑新近發(fā)現(xiàn)腫瘤﹑自身免疫性疾病的糖尿病患者。（5）伴有甲狀腺﹑垂體﹑腎上腺等疾病的糖尿病患者。（6）同時或3個月內參加過其他研究者。（7）近3個月使用類固醇激素治療等情況。（8）近3個月使用過除阿卡波糖及二甲雙胍之外的口服降糖藥物。有以下情況之一者退出本研究：對甘精胰島素﹑二甲雙胍及阿卡波糖出現(xiàn)過敏﹑嚴重不良反應或不能耐受者；不能按要求進行本研究者；因其他因素不能繼續(xù)進行本研究，記錄退出理由。所有患者均簽署知情同意書，并經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 本研究采用單中心﹑隨機﹑平行對照臨床試驗。隨機和盲法：入選患者應用交互式語音應答系統(tǒng)按1：1比例隨機分配入預混胰島素組和甘精+預混胰島素組。由計算機系統(tǒng)完成隨機序列分配，由于胰島素劑型和劑量的差異，本研究未采用盲法，因此，研究人員和患者都清楚所采用的治療方案，但研究者并不知曉各治療組的相關數據直至研究結束。從治療開始至研究結束，研究團隊在監(jiān)管研究和數據分析的過程中均采用盲法。研究前對兩組患者均進行糖尿病飲食及運動療法教育，同時教育患者掌握血糖儀使用方法和自我監(jiān)測常識﹑掌握低血糖癥狀及應對措施并記錄在案。記錄基線資料（試驗前1周）：患者年齡﹑性別﹑病程﹑體重指數（BMI）﹑三餐2hPG（取各時點1周血糖譜均值）﹑胰島素劑量等。要求患者第1～4周每3天監(jiān)測一次空腹及三餐2hPG血糖，并根據血糖譜調整胰島素及口服用藥。為期26周的研究中，要求每位患者門診隨訪15次，其中1～4周1次/周，5～26周1次/2周，以協(xié)助患者調整胰島素劑量及口服用藥。第26周監(jiān)測1周的三餐前血糖﹑三餐2hPG及睡前血糖（取各時點1周血糖譜均值）。同時測定HbA1C﹑BMI，記錄日胰島素劑量，上交低血糖事件記錄冊。將符合受試條件的患者隨機分入“預混胰島素”組和“甘精+早餐預混”組。本研究中研究者對隨機化的分配隱藏如下：事先將分配序列裝于按順序編號的密封內襯鋁箔紙的信封中。對負責招募和評估受試者的研究人員隱藏分配順序，招募時將受試者的姓名和出生日期寫在信封上，并將密封信封和受試者的基線信息記錄于電腦的文件夾中。信封內的復寫紙將患者信息撰寫于信封內的分配卡上。然后由第二位研究人員觀看電腦中的相應文件夾，確認寫上受試者姓名后的信封仍然密封。只有在招募受試者完成基線評估后才打開相應的信封，并分配入兩組。兩組同時予阿卡波糖片100mg，3次/d；二甲雙胍片0.5，3次/d；囑兩組患者三餐定時定量。（1）對照組的胰島素劑量調整：繼續(xù)門冬胰島素30早晚餐前注射模式，并根據患者空腹及三餐后血糖譜情況調整胰島素用量，直至2hPG及空腹血糖達標。（2）觀察組的胰島素模式及劑量調整：停用“早晚餐前門冬胰島素30”，將原門冬胰島素30的日劑量減半，并加用甘精胰島素（來得時，法國賽諾菲安萬特公司）。門冬胰島素30與甘精胰島素以1：1起始，并根據空腹血糖調整甘精胰島素，空腹血糖每超過目標值1mmol/L，每3天增加甘精胰島素2U。根據早午餐2hPG調整門冬胰島素30，2hPG每超過目標值1mmol/L，每3天增加門冬胰島素30特充2U，直至早午餐2 hPG達標。（3）治療目標：兩組 FBG 5～7mmol/L，三餐 2hPG 6～10mmol/L，由于本次研究對象為長病程的T2DM患者，病程均＞10年，該人群低血糖發(fā)生率高。故不同于ADA指南，本研究放寬治療目標，目前對于長病程T2DM患者的HbA1C的治療目標尚無統(tǒng)一界定。本研究根據臨床經驗，制定了第一治療目標為HbA1C＜7.5%，第二治療目標HbA1C＜7.0%。

1.3 觀察終點 主要觀察終點是研究結束時兩組HbA1C﹑FBG及三餐2hPG的變化。次要觀察終點：（1）HbA1C＜7.5%和 HbA1C＜7.0%達標率。安全性終點：包括患者入組及研究結束時胰島素劑量及體重的變化，隨訪期間低血糖事件發(fā)生，包括總體低血糖事件﹑夜間低血糖事件﹑重度低血糖事件。同時其他不良反應記錄在案，進行兩組間比較。實驗室檢查：采用美國強生血糖儀（USA）。進行基線（試驗前1周）及試驗結束時（第26周）指端毛細血管血糖譜監(jiān)測。采用美國BIO-RAD公司生產的高壓液相色譜儀（HPLC）測定試驗前后的HbA1C。專職護士測量計算患者BMI，并記錄試驗前后的日胰島素劑量。如患者在治療過程中出現(xiàn)心悸冷汗﹑乏力﹑饑餓感等癥狀，且測指端毛細血管血糖＜3.9mmol/L，定義為低血糖。記錄低血糖程度及時間并分析原因，如能排除非藥物因素，囑患者電告醫(yī)生，由醫(yī)生予胰島素劑量調整。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 6.12 統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

278例患者被隨機分入觀察組與對照組，至研究結束時，對照組和觀察組分別有11例患者因藥物不良反應或失訪中斷了研究，最終有256例患者列入統(tǒng)計分析。預混胰島素組（128例）中男 63例，女65例；平均年齡（63.9±13.4）歲，平均病程（15.3±5.2）年。甘精+預混胰島素組（128例），男64例，女64例；平均年齡（64.5±12.3）歲，平均病程（15.6±5.1）年。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組治療后各項指標的比較見表1。

表1 兩組患者治療前后的各項指標比較（）

表1 兩組患者治療前后的各項指標比較（）

注：兩組與治療前比較，*P＜0.05；治療后與預混胰島素組比較，#P＜0.05

甘精+預混胰島素組（n=128）BMI（Kg/m2） 24.4±2.0 24.5±2.3 24.5±2.1 24.4±2.2 HbA1C（%） 8.9±1.8 9.1±1.6 7.9±1.2* 7.4±1.2*#HbA1C＜7.0%的達標率（%） 12.5 11.5 15.6 26.9*#HbA1C＜7.5%的達標率（%） 27.3 26.1 40.6* 59.2*#FBG（mmol/L） 8.4±2.1 8.3±2.1 7.4±2.1* 6.2±2.0*#早餐2hPG（mmol/L） 14.4±3.1 14.6±3.0 11.6±2.7* 9.8±2.2*#午餐2hPG（mmol/L） 13.8±2.9 14.1±2.5 11.3±2.6* 9.5±2.4*#晚餐2hPG（mmol/L） 12.2±2.2 12.2±2.0 9.8±2.2* 10.2±2.2*日胰島素量（U/d） 40.6±8.4 41.5±8.6 51.9±7.9* 42.9±7.6#治療后甘精胰島素量（U/d） / / / 24.8±7.9總體低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 15.2 7.8#白天低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 11.5 6.5#夜間低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 3.6 1.2#嚴重低血糖事件［次/（患者·年）］ / / 2.7 0.6#兩組患者基線特征 兩組治療后各項指標的比較預混胰島素組（n=128）甘精+預混胰島素組（n=128）預混胰島素組（n=128）

3 討論

本研究通過單中心隨機對照臨床試驗，在長病程的2型糖尿病患者人群中，比較了2次/d預混胰島素注射與甘精+預混胰島素注射療法的療效及安全性。結果表明，甘精+預混胰島素組患者的HbA1C水平和HbA1C＜7.5%達標率均優(yōu)于2次/d預混胰島素組，且前者的空腹血糖和早午餐2hPG水平低于后者。甘精+預混胰島素組患者的總體和夜間低血糖發(fā)生率均低于預混胰島素組。本研究發(fā)現(xiàn)甘精+預混胰島素療法較2次/d預混胰島素療法對于血糖譜的控制更具優(yōu)勢。

需要強調的是，甘精+早餐預混組的患者取消了晚餐前胰島素注射，但其晚餐2hPG水平與預混胰島素組無顯著差異，主要有以下三個原因：（1）晚餐前需要餐時胰島素注射的患者比例并不高。多數西方人一天之中的晚餐最豐盛，攝入的熱卡最高，因而晚餐后血糖常為三餐中最高［2］。而多數中國老人講究晚餐清淡，攝入熱卡相對少，晚餐后血糖并不高于午餐，因而晚餐前需要注射餐時胰島素的患者比例不高。無論是在基線還是研究結束時，本研究中的晚餐2hPG血糖并非三餐中最高的。這一現(xiàn)象同樣在中國1+1協(xié)作組的馮憑等［3］的研究中得到印證，該研究組發(fā)現(xiàn)“1+1”模式中門冬胰島素在早餐前追加胰島素比例最高（55.93%），而晚餐前的注射比例最低（20.34%）。說明晚餐前需要餐時胰島素的患者比例小可能是中國老年2型糖尿病患者的特點。（2）甘精胰島素在晚餐時仍穩(wěn)定發(fā)揮基礎胰島素的作用，而阿卡波糖在此基礎上能協(xié)同降低晚餐后血糖。相對西方人的飲食習慣，中國患者的飲食含有較高比例的碳水化合物，因此a-糖苷酶抑制劑對于降低中國患者餐后血糖的療效顯著優(yōu)于歐美國家的2型糖尿病人群［4］。阿卡波糖通過延緩碳水化合物吸收起到了“削峰”的作用。因此從一定程度上減少或替代了餐時胰島素的劑量，進一步降低晚餐時胰島素患者的注射比例。（3）對照組部分患者因預混胰島素的特性（午夜中效胰島素峰值出現(xiàn)），易發(fā)生半夜或凌晨低血糖，不得不減少晚餐前門冬胰島素30的劑量，因此影響了患者晚餐后血糖的達標。

既往研究表明，basal-bolus 模式（地特胰島素+三餐時門冬胰島素）較雙時相門冬胰島素能更有效降低 HbA1C水平［5］。另有研究表明，靈活的甘精+餐時胰島素給藥方案要優(yōu)于固定的預混胰島素方案［1］。在本研究中，早餐前甘精+預混胰島素模式的療效同樣優(yōu)于2次/d預混胰島素模式，而且與basal-bolus 模式比較，注射更簡便靈活，免去每日多次餐時胰島素注射，因此可能會提高患者的治療依從性和生活質量。

在安全性方面，甘精+早餐預混胰島素模式無論是總體低血糖﹑夜間低血糖還是嚴重低血糖事件，均明顯少于2次/d預混胰島素注射模式。雖然預混胰島素組的低血糖事件多于甘精+早餐預混胰島素組，導致前者低血糖后被迫進食的幾率高于后者，但兩組BMI在研究結束時無明顯差異，主要是兩組都良好的執(zhí)行了飲食及運動輔助治療，因此在血糖改善的同時，體重得到了良好的控制。

［1］ Riddle MC,Rosenstock J,Vlajnic A,et al．Randomized,1-year comparison of three ways to initiate and advance insulin for type 2 diabetes:twice-daily premixed insulin versus basal insulin with either basal-plus one prandial insulin or basal-bolus up to three prandial injections．Diabetes Obes Metab,2014,16(5):396-402．

［2］ Lankisch MR,Ferlinz KC,Leahy JL,et al．Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes:a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs． Diabetes Obes Metab, 2008,10(12):1178-1185．

［3］ 天津“1+1”研究協(xié)作組．口服降糖藥聯(lián)合甘精胰島素及餐前一次門冬胰島素的治療達標研究-1+1研究．國際內分泌代謝雜志,2011,31(1):1-4．

［4］ Ma RC,Chan JC．Type 2 diabetes in East Asians: similarities and differences with populations in Europe and the United States． Ann NY Acad Sci,2013,1281:64-91．

［5］ Liebl A,Prager R,Binz K,et al．Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: A randomized controlled trial． Diabetes Obes Metab,2009,11:45-52．