李治中

一般問(wèn)起癌癥種類(lèi)，我們通常第一反應(yīng)是肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌……但最近去醫(yī)院?jiǎn)栐\，越來(lái)越多地會(huì)被問(wèn)到一個(gè)問(wèn)題，“你是什么基因突變？”是的，不用遲疑，人類(lèi)已經(jīng)進(jìn)入了基因時(shí)代。

基因是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段，儲(chǔ)存著生命的全部信息。癌癥的產(chǎn)生也是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)的基因出現(xiàn)了變異。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥分類(lèi)方式也在最近幾十年發(fā)生了突飛猛進(jìn)的變化，連續(xù)出現(xiàn)了4次革命性升級(jí)。支撐這所有變化的背后是新藥開(kāi)發(fā)的原理改變，以及“個(gè)性化治療”的發(fā)展。面對(duì)癌癥治療，只有了解了現(xiàn)代癌癥分類(lèi)方式，才能更好地和醫(yī)生交流，從而選擇最合適患者的治療方式。

1.0版癌癥分類(lèi)。幾千年前，人類(lèi)出現(xiàn)了癌癥的概念。在那個(gè)眼見(jiàn)為實(shí)的時(shí)代，病灶長(zhǎng)在哪里，就以哪個(gè)部位命名癌癥的種類(lèi)，即按照發(fā)病部位或者說(shuō)癌癥組織來(lái)源來(lái)分類(lèi)，比如說(shuō)肺癌、胃癌、直腸癌等等。這樣分類(lèi)的好處是直觀、容易理解，不僅讓相互間交流變得容易，而且也有臨床價(jià)值。這就是最初級(jí)的癌癥分類(lèi)。

2.0版癌癥分類(lèi)。隨著顯像技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)即使同一個(gè)部位的病灶，在顯微鏡下癌細(xì)胞的特點(diǎn)（病理）也有著不同的臨床特征，可以再進(jìn)行細(xì)分。于是出現(xiàn)了癌癥分類(lèi)2.0版：“部位+臨床病理”。

從1.0升級(jí)到2.0版，中間經(jīng)歷了上千年，積累了無(wú)數(shù)醫(yī)生和科學(xué)家的智慧，人類(lèi)開(kāi)始真正認(rèn)識(shí)到了癌癥的多樣性特征。2.0版的癌癥分類(lèi)從臨床上證明了，同樣部位不同亞型的病人，使用不同的治療方式能達(dá)到更優(yōu)化的治療效果。但是大家也慢慢發(fā)現(xiàn)2.0版存在著兩個(gè)比較棘手的問(wèn)題：

第一，這種分類(lèi)主要靠病理科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和主觀判斷，水平不高的話很容易出現(xiàn)誤判。

第二，即使分為同一種亞型的病人，對(duì)藥物的響應(yīng)也非常不同，醫(yī)生仍然無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人對(duì)藥物的適用性。

我們能否找到更好的分類(lèi)方法，來(lái)幫助醫(yī)生優(yōu)化治療方案呢？這個(gè)問(wèn)題困擾了醫(yī)療界數(shù)百年，直到最近十幾年的基因測(cè)序突破，才帶來(lái)了一線曙光。

3.0版癌癥分類(lèi)。進(jìn)入21世紀(jì)，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生的根本原因是基因突變。每個(gè)人體內(nèi)大概有兩萬(wàn)多個(gè)基因，已知真正和癌癥有直接關(guān)系的大概有一百來(lái)個(gè)。這些致癌基因中突變一個(gè)或者幾個(gè)，癌癥發(fā)生的概率就會(huì)大大提高。隨之人類(lèi)進(jìn)入了癌癥分類(lèi)3.0版時(shí)代：“部位+病理+基因突變”。

在3.0系統(tǒng)下，基因檢測(cè)成了不可或缺的一環(huán)，因此有時(shí)也叫“基因分型”或者“分子分型”。比如“非小細(xì)胞肺腺癌”，在2.0分類(lèi)中是“同病”，而在3.0分類(lèi)下則可以被進(jìn)一步細(xì)分成“EGFR基因突變”“ALK基因融合”“KRAS基因突變”等近10種不同的類(lèi)型。

之所以要這么分類(lèi)，是因?yàn)榭茖W(xué)研究表明，不同基因突變的肺癌，對(duì)藥物，尤其是新型靶向藥物的響應(yīng)是非常不同的?？茖W(xué)家開(kāi)始學(xué)著利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子生物學(xué)上的差異（包括基因、酶、信號(hào)傳導(dǎo)等不同特性），研發(fā)具有靶向殺傷的藥物——分子靶向藥物，來(lái)針對(duì)性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，其中利用的靶向最多的也最成功的就是基因靶點(diǎn)。但每一位病人突變的基因組合都不同，每一位患者的基因組也都是特異的。因此，在此基礎(chǔ)上研發(fā)出來(lái)的藥物只對(duì)極少部分患者有效，也就不奇怪了。

針對(duì)這種藥物研發(fā)的機(jī)制，于是我們的癌癥分類(lèi)也相應(yīng)進(jìn)展到了3.0版，醫(yī)生開(kāi)始推薦病人進(jìn)行基因檢測(cè)，按照是否有對(duì)應(yīng)靶向藥的基因突變進(jìn)行進(jìn)一步的分類(lèi)。隨著分類(lèi)方式的進(jìn)步，大家和醫(yī)生的對(duì)話也變了：

1.0時(shí)代：“我爸爸的肺癌應(yīng)該怎么治？”

2.0時(shí)代：“我爸爸的3期非小細(xì)胞肺腺癌應(yīng)該怎么治？”

3.0時(shí)代：“我爸爸的EGFR基因19號(hào)外顯子突變，3期非小細(xì)胞肺腺癌應(yīng)該怎么治？”

顯然分類(lèi)越來(lái)越復(fù)雜，也越來(lái)越細(xì)分，當(dāng)然這還沒(méi)完，伴隨免疫療法的興起，4.0版呼之欲出。

4.0版癌癥分類(lèi)。無(wú)論是傳統(tǒng)的放化療也好，進(jìn)化革命后的靶向藥也罷，都是利用外來(lái)物質(zhì)直接去除或殺死癌細(xì)胞的方法。

現(xiàn)代科學(xué)已經(jīng)揭曉，癌癥是一種“內(nèi)源性疾病”，癌細(xì)胞來(lái)自患者自己，是患者身體的一部分。癌細(xì)胞雖然是變壞了的人體細(xì)胞，但仍然是人體細(xì)胞，想用對(duì)待“外源性疾病”殺滅細(xì)菌病毒感染那一套搞定癌癥，注定是“殺敵一千、自損八百”的勾當(dāng)，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)極大傷害患者身體，包括大大降低免疫抵抗力。同時(shí)，癌細(xì)胞進(jìn)化很快，很容易出現(xiàn)新的基因突變，就算找到合適的靶向藥也很快會(huì)對(duì)該藥產(chǎn)生抗藥性，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

經(jīng)過(guò)這么多年與癌癥的艱苦抗?fàn)帲中g(shù)、放化療、靶向藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷從一個(gè)誤區(qū)爬出來(lái)又陷入另一個(gè)誤區(qū)。隨著基因、分子學(xué)、免疫學(xué)等科學(xué)的發(fā)展，人類(lèi)逐漸開(kāi)始意識(shí)到，癌癥不是一種局部性疾病，而是一種系統(tǒng)性惡變狀態(tài)，一種遍布全身的生理性失衡，腫瘤不過(guò)是體內(nèi)深層功能失調(diào)所致的局部表象。于是科學(xué)家開(kāi)始將視線轉(zhuǎn)移到了人體自身最強(qiáng)大的武器——免疫力上，企圖通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥，這就是最近火得不要不要的“免疫療法”。

人體有一套完整的防衛(wèi)機(jī)構(gòu)——免疫系統(tǒng)。人體的免疫機(jī)能主要依靠白細(xì)胞。白細(xì)胞有很多種，其中T細(xì)胞、B細(xì)胞和K細(xì)胞具有一種特殊能力：殺滅自身的癌細(xì)胞。

正常人體內(nèi)的細(xì)胞日夜不停地進(jìn)行新陳代謝，每天新生的大量細(xì)胞中，可能會(huì)出現(xiàn)兩三個(gè)異常細(xì)胞。這兩三個(gè)“不良分子”如果不能被消滅，在外因和內(nèi)因的配合下，就有可能發(fā)展為癌細(xì)胞。在正常情況下，人體免疫系統(tǒng)隨時(shí)都在監(jiān)視這些“不良分子”，一旦發(fā)現(xiàn)被致癌物接觸過(guò)的細(xì)胞要“投敵叛變”，成為癌細(xì)胞，就會(huì)立即動(dòng)員“正規(guī)部隊(duì)”將其殲滅，這在醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為“免疫監(jiān)視功能”。

這情形看起來(lái)很像一場(chǎng)納米世界里的戰(zhàn)爭(zhēng)，身體內(nèi)部的免疫細(xì)胞能否協(xié)調(diào)一致地發(fā)揮作用，是制勝的關(guān)鍵。如果人體免疫功能被抑制，甚至被破壞，以致免疫系統(tǒng)紊亂、懈怠、虛弱不堪，就會(huì)讓癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和免疫防御。因此，癌癥患者和健康人的最大區(qū)別，不在于我們身上有癌細(xì)胞而人家沒(méi)有——事實(shí)上每個(gè)人都會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，而是我們的免疫系統(tǒng)不夠強(qiáng)大，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并殺滅這些癌細(xì)胞。

基因的異質(zhì)性決定了生理的異質(zhì)性，每一位病人的癌癥都是獨(dú)一無(wú)二的。正常的細(xì)胞都是相同的，惡性細(xì)胞卻各有各的毒性。對(duì)抗癌癥這種來(lái)自自身基因變異的全身性疾病，除了來(lái)自同一體系、說(shuō)著同一語(yǔ)言、同樣遍布全身的免疫系統(tǒng)最懂怎樣對(duì)付這些狡猾的變異細(xì)胞以外，也許還真的別無(wú)他法。怎樣激活患者體內(nèi)被抑制的免疫功能，將是未來(lái)癌癥治療的重點(diǎn)發(fā)展方向。

美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)預(yù)言：人類(lèi)最終消滅惡性腫瘤不是依賴(lài)化學(xué)藥物和放射線，而是依靠機(jī)體內(nèi)的免疫和諧。

可以預(yù)測(cè)，不遠(yuǎn)的將來(lái)癌癥分類(lèi)4.0版將會(huì)是：“位置+病理+基因突變+免疫特性”?；蛟S再過(guò)幾年，我們就得這樣問(wèn)醫(yī)生了：“我爸爸的PD-L1陽(yáng)性1+，CD8細(xì)胞陽(yáng)性1+，新抗原指數(shù)2+，EGFR基因19號(hào)外顯子突變，3期非小細(xì)胞肺腺癌應(yīng)該怎么治？”