梅明金 熊冬生 聶坤 高玉元 張玉虎 王麗娟

帕金森病(Parkinson disease，PD)是最常見的慢性神經(jīng)退行性疾病之一，伴發(fā)一系列運動和非運動癥狀。早期PD患者可表現(xiàn)為靜止性震顫、動作遲緩和肌強直等運動癥狀，并伴隨認知功能障礙(cognitive impairment，CI)、嗅覺障礙、睡眠障礙和行為障礙等非運動癥狀。近年來，以CI為代表的非運動癥狀越來越受到重視，通常其在PD臨床診斷之前已出現(xiàn)，伴隨運動癥狀的出現(xiàn)貫穿疾病全程，并最終進展為帕金森病癡呆(Parkinson disease with dementia，PDD)。PD患者出現(xiàn)癡呆癥狀的風險是普通老年人的6倍[1]。PDD會顯著增加病殘率和病死率，而且給患者家庭和社會帶來沉重的心理和經(jīng)濟負擔[2]。因此，探究早期PD患者CI癥狀改變的潛在標志物對預(yù)防PD患者發(fā)生癡呆或者延緩其進展有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者認知功能的減退與其大腦皮層厚度變薄有密切的聯(lián)系[3]?；诖?，本研究利用FreeSurfer軟件觀察早期PD伴CI患者皮層厚度變化及其與認知功能改變之間的相關(guān)性，為早期PD患者CI的診斷提供影像學標記物。

1 對象和方法

1.1對象回顧性收集2015-08—2017-08廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD患者62例，PD診斷由兩位具有主治及以上職稱的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生按照英國腦庫PD標準進行獨立診斷，并對患者進行以下量表評估：采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)第Ⅲ部分評估PD患者的運動功能，應(yīng)用Hoehn-Yahr(H-Y)分級對PD 病情嚴重程度進行評測，采用24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評估患者的抑郁情況，采用14項日常生活能力量表(activities of daily living scale，ADL)評估患者的日常行為能力，采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評估患者的認知功能。入組PD患者均滿足以下條件：年齡≥40歲，H-Y分級≤2.5，排除嚴重抑郁(HAMD≤20分)。根據(jù)MoCA評分將患者分為PD伴CI組(MoCA≤26分，PD-CI組)和PD未伴CI組(MoCA>26分，PD-NC組)[4]。另收集性別、年齡相匹配的26名志愿者作為健康對照(healthy controls，HCs)，排除罹患神經(jīng)精神疾病(如腦卒中、癲癇、抑郁、焦慮等引起認知減退)者，以及結(jié)構(gòu)磁共振發(fā)現(xiàn)梗死灶者。

1.2方法

1.2.1MRI數(shù)據(jù)采集：所有受試者進行MRI(GE 3.0T)掃描采集數(shù)據(jù)。受試者取仰臥位，用海綿枕和頭盔將頭固定在矩陣頭線圈上，同時佩戴耳塞，盡量減少頭部活動。采用高分辨率掃描方法獲取高分辨率的、高信噪比的三維T1加權(quán)圖像，其具體參數(shù)：掃描層數(shù)146層、層厚1.00 mm、層間距1.00 mm、矩陣256×256、視野(FOV)512 mm× 512 mm、體素0.469 mm×0.469 mm ×1.0 mm、反轉(zhuǎn)角13°、重復(fù)時間(TR)7.6 ms，回波時間(TE)3.3 ms。

1.2.2圖像預(yù)處理：首先利用MRIcron 軟件將收集的MRI數(shù)據(jù)由DICOM格式轉(zhuǎn)化為NIFTI格式，隨后利用Linux平臺上的FreeSurfer軟件(http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu)完成提取大腦皮層厚度的處理過程。圖像預(yù)處理包括：磁場的不均勻性校正、運動校正、去除頭皮及顱骨非腦組織結(jié)構(gòu)、分割灰質(zhì)白質(zhì)邊界、自動拓撲校正與標準腦模板進行配準、高斯平滑、重建雙側(cè)大腦半球皮層、計算基于表面形態(tài)學指標——皮層厚度。

1.2.3皮層厚度的分析：(1)在FreeSurfer的Qdec模塊中建立3個一般線性模型(general linear model)，即圖像對比矩陣，分別為HCs組對比PD-NC組(取P值為0.001)、HCs 組對比PD-CI組(P值設(shè)為0.0001)和PD-NC組對比PD-CI組(取P值為0.001)3個矩陣，通過對上述3個矩陣中兩兩組NIFTI圖像進行皮層厚度的對比分析，找到各矩陣中皮層厚度差異的區(qū)域；(2)根據(jù)步驟(1)中所得到與認知相關(guān)的感興趣腦區(qū)，分析3組感興趣腦區(qū)的平均皮層厚度(mean cortical thickness，MCT)的差異性，并分析有差異的感興趣腦區(qū)MCT與認知評分的相關(guān)性。

1.3統(tǒng)計學處理運用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性和方差齊性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩組均數(shù)比較采用雙側(cè)t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，多組比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(兩兩比較采用Nemenyi法)，兩獨立樣本間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；PD患者感興趣腦區(qū)的MCT與認知評分之間的相關(guān)性采用Pearson線性相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1各組臨床特征及量表評分比較各組在年齡、性別構(gòu)成、受教育程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。PD-NC組和PD-CI組間H-Y分級、病程、UPDRS-Ⅲ評分、ADL評分以及MoCA評分子項目的命名評分比較差異亦無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而在MoCA量表總評分及MoCA量表子項目的視空間與執(zhí)行功能、抽象、定向、延遲回憶、語言、注意力評分均存在統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。結(jié)果見表1。

2.2各組大腦皮層厚度存在差異的區(qū)域(1)與PD-NC組對比，PD-CI組左側(cè)楔前葉、左側(cè)顳上回等7個腦區(qū)出現(xiàn)皮層厚度變薄的區(qū)域，而大腦右側(cè)中央前回的皮層厚度卻出現(xiàn)增厚的區(qū)域(圖1)。(2)與HCs組對比，PD-CI組大腦左側(cè)的顳下回、楔前葉、島葉、眶額部皮質(zhì)外側(cè)等26個腦區(qū)出現(xiàn)皮層厚度顯著性變薄區(qū)域，而左側(cè)中央前回腦區(qū)卻出現(xiàn)皮層厚度顯著性增厚區(qū)域。(3)與HCs組對比，PD-NC組大腦右側(cè)的中央前回、中央后回、頂上小葉、額上回、顳下回5個腦區(qū)出現(xiàn)皮層厚度顯著性變薄區(qū)域。3組被試者MRI圖像兩兩對比所發(fā)現(xiàn)存在皮層厚度差異的區(qū)域見表2。

表1 各組臨床特征及各量表評分結(jié)果比較

注：a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；HCs：健康對照組，PD-NC：帕金森病未伴認知功能障礙，PD-CI：帕金森病伴認知功能障礙，表2～3、圖1同；H-Y分級：Hoehn-Yahr分級；UPDRS-Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評分量表第Ⅲ部分；ADL：日常生活能力量表；MoCA：蒙特利爾認知評估量表，表4同；-：無數(shù)據(jù)

注：紅色區(qū)域表示PD-CI組與PD-NC組比較皮層變薄的區(qū)域，顏色越接近黃色，差異越大；藍色區(qū)域表示PD-CI組與PD-NC組比較皮層增厚的區(qū)域，藍色越淺，差異越大 圖 1 PD-NC組與PD-CI組對比存在皮層厚度差異區(qū)域的腦區(qū)

線性模型腦區(qū)aMNI 坐標XYZ表面積(mm2)頂點數(shù)PD-NC組與PD-CI組皮層厚度比較PD-NC組大于PD-CI組左側(cè)楔前葉-23-625131.69324左側(cè)顳上回-52-25-7323.27795左側(cè)梭狀回-33-48-1854.17106左側(cè)顳下回-401-4753.5790左側(cè)前喙扣帶回-522-610.7225左側(cè)額下回島蓋部-3610151.454右側(cè)緣上回54-233419.0459PD-NC組小于PD-CI組右側(cè)中央前回51-24710.220HCs組與PD-CI組皮層厚度比較HCs組大于PD-CI組左側(cè)顳下回-43-2-482233.323791左側(cè)楔前葉-18-61133291.187061左側(cè)島葉-33115984.242718左側(cè)眶額部皮質(zhì)外側(cè)-1428-19129.70327左側(cè)眶額皮質(zhì)層中部-718-1154.41118左側(cè)頂上小葉-25-8016181.05364左側(cè)內(nèi)嗅皮層-252-3845.71108左側(cè)顳下回-54-35-3127.6539左側(cè)緣上回-51-422912.5626左側(cè)頂下小葉-44-712425.2751右側(cè)扣帶回峽部8-52302083.774500右側(cè)顳下回440-41353.38530右側(cè)梭狀回42-30-26383.11760右側(cè)頂上小葉30-7319209.62455右側(cè)梭狀回31-58-13320.63577右側(cè)額中回下部26372797.36182右側(cè)眶額皮層中部938-12239.40472右側(cè)海馬旁回30-25-3079.69168右側(cè)眶額皮層中部1128-2074.52154右側(cè)額下回島蓋部381613172.20490右側(cè)中央前回3913151.88116右側(cè)額中回下部2950443.5671右側(cè)顳中回53-13-3134.5157右側(cè)眶額部皮質(zhì)外側(cè)2934-834.3469右側(cè)額上回1644723.5656右側(cè)中央后回44-132147.4130HCs組小于PD-CI組左側(cè)中央前回-51-75137.0290HCs組與PD-NC組比較 HCs組大于PD-NC組右側(cè)中央前回45225288.76655右側(cè)中央后回46-616342.31849右側(cè)頂上小葉28-584557.83160右側(cè)額上回23184625.9557右側(cè)顳下回49-31-3033.8858

注：a表示皮層厚度存在差異區(qū)域所在腦區(qū)；MNI坐標：皮層厚度差異區(qū)域位于蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)坐標空間下的位置；頂點數(shù)目和表面積表示差異區(qū)域的范圍大小

2.3感興趣腦區(qū)MCT比較通過上述對比分析發(fā)現(xiàn)，與PD患者認知受損相關(guān)且皮層厚度變薄的區(qū)域主要出現(xiàn)在大腦左側(cè)的楔前葉、顳上回、梭狀回、顳下回、前緣扣帶回、額下回島蓋部和大腦右側(cè)緣上回7個腦區(qū)，對該7個感興趣腦區(qū)的MCT進行比較結(jié)果顯示，3組在左側(cè)楔前葉、左側(cè)顳上回、左側(cè)梭狀回、左側(cè)前喙扣帶回、左側(cè)顳下回5個腦區(qū)MCT比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，兩兩比較，PD-CI組在左側(cè)楔前葉、左側(cè)梭狀回、左側(cè)前喙扣帶回、左側(cè)顳上回和左側(cè)顳下回MCT較HCs組變薄，且PD-CI組在左側(cè)楔前葉、左側(cè)前喙扣帶回和左側(cè)顳下回MCT較PD-NC組變薄。結(jié)果見表3。

表3 各組被試者不同感興趣腦區(qū)的MCT比較

注：表中數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；MCT：平均皮層厚度，表4同；與HCs組比較，aP<0.01；與PD-NC組比較，bP<0.05

表4 PD患者MoCA量表各子項目評分與不同感興趣腦區(qū)MCT的相關(guān)性分析

注：PD：帕金森病

2.4MCT與MoCA評分的相關(guān)性對62例PD患者MoCA量表各子項目評分與不同感興趣腦區(qū)MCT進行相關(guān)性分析顯示，左側(cè)楔前葉MCT與視空間與執(zhí)行功能存在顯著正相關(guān)(r=0.27，P=0.034)，左側(cè)前喙扣帶回MCT與抽象存在顯著正相關(guān)(r=0.31，P=0.015)，左側(cè)顳下回MCT與抽象(r=0.25，P=0.048)和延遲回憶(r=0.26，P=0.046)存在顯著正相關(guān)(表4)。

3 討論

CI是PD患者普遍存在的非運動癥狀之一，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此研究PD-CI潛在的標記物對預(yù)防或延緩PD患者認知功能受損具有重要意義。盡管臨床表現(xiàn)經(jīng)常被用來評估PD患者認知功能減退的風險，但神經(jīng)影像學標記物可提供一種無創(chuàng)的手段輔助早期診斷PD-CI[5]。近來研究發(fā)現(xiàn)大腦灰質(zhì)體積[6]、皮層厚度[7]等可用來評估PD患者的CI。亦有研究發(fā)現(xiàn)皮層厚度可作為評估PD-CI轉(zhuǎn)化為PDD風險的一個有效指標[8]?；诖耍狙芯窟M一步探討早期PD-CI患者皮層厚度的變化，并分析了皮層厚度與早期PD-CI癥狀之間的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD-CI患者左側(cè)的楔前葉、前喙扣帶回和顳下回3個腦區(qū)MCT與HCs組和PD-NC組比較明顯變薄，且左側(cè)楔前葉皮層厚度和視空間與執(zhí)行功能、左側(cè)前喙扣帶回MCT與抽象、左側(cè)顳下回MCT與抽象和延遲回憶均存在顯著正相關(guān)，而PD-NC組與HCs組上述3個腦區(qū)MCT比較差異無統(tǒng)計學意義，表明PD患者的認知與左側(cè)的楔前葉、前喙扣帶回和顳下回腦區(qū)皮層萎縮有密切關(guān)系。既往多項研究發(fā)現(xiàn)大腦皮層厚度變化與認知存在密切關(guān)系，如Pagonabarraga等研究結(jié)果顯示左側(cè)楔前葉皮層萎縮和PDD關(guān)系密切[9]，而楔前葉與情景記憶、自我相關(guān)的信息處理以及意識等許多高級認知功能有關(guān)；左側(cè)顳葉皮層萎縮和PD伴輕度認知障礙以及PDD均有密切關(guān)系[9-10]，而顳葉主要與記憶能力有關(guān)；Manza等[11]通過靜息態(tài)功能磁共振圖像研究還發(fā)現(xiàn)，早期PD患者認知水平下降與左側(cè)前喙扣帶回的活動異常有關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符合，提示早期PD患者認知功能的下降與左側(cè)的楔前葉、前喙扣帶回和顳下回3個腦區(qū)皮層的萎縮有密切關(guān)系。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示PD患者大腦左側(cè)的楔前葉、前喙扣帶回、顳下回腦區(qū)MCT變薄，且與視空間與執(zhí)行功能、命名、抽象等認知功能具有相關(guān)性，其可能成為早期PD患者CI診斷的影像學標記物。由于本研究PD-CI的診斷標準僅僅采用的是MoCA量表，雖然MoCA量表被證明是一種簡單而又較精確評估整體認知水平的方法[12]，但其對各認知域的評估較為粗略，同時本研究納入的樣本量相對較小，因此，有關(guān)PD患者大腦皮層厚度變化與CI的確切關(guān)系尚需進一步研究。

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