張培培，唐瀟瀟，常向云，王曉麗

（1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子832002；2新疆自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊市 830000；3石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子832002)

目前，肥胖已成為全球共同關(guān)注的嚴(yán)重威脅人類健康的公眾問(wèn)題。當(dāng)下威脅人類健康的主要慢性疾?。ㄈ缧难芗膊　⑻悄虿?、腫瘤等）均與肥胖密切相關(guān)[1]。根據(jù)是否肥胖及代謝情況，人群可分為4種類型：正常體重代謝正常 (metabolically healthy and normal weight)、正常體重代謝性肥胖（metabolically obese butnormalweight）、 代 謝 正 常 性 肥 胖（metabolicallyhealthyobese）和代謝異常性肥胖（metabolically abnormal obese）[2]。不同肥胖類型與代謝性疾病關(guān)系密切程度不同，該研究領(lǐng)域逐漸受到關(guān)注，成為新的研究熱點(diǎn)。肥胖作為一種慢性低度炎癥狀態(tài)已得到公認(rèn)，不同類型的肥胖代謝亞型預(yù)后不同，這可能與其慢性低炎癥狀態(tài)有關(guān)。本研究通過(guò)探討不同肥胖代謝亞型的臨床特點(diǎn)，觀察和比較血清TNF-α(Tumor necrosis factor alpha)、CRP(C-reactive protein)在不同肥胖代謝亞型中的變化水平和意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用病例對(duì)照的研究方法，收集2016年09月-2016年11月于石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院的201位年滿18周歲的就診者，按照2003年國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國(guó)辦事處與中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)組成的中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組編寫的《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》，依照指南：體質(zhì)指數(shù)（Body mass index BMI）≥28 kg／m2為肥胖，24 kg／m2≤ BMI＜28 kg／m2為超重。根據(jù)NCEP ATP-Ⅲ的代謝異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖代謝異常：空腹血糖（Fasting blood sugar FBG）≥6.1 mmol／L，或糖負(fù)荷后2 h血糖（Postprandial blood sugar PBG）≥7.8 mmol／L和（或）已確診為糖尿病并治療；血壓異常：血壓≥130/85mmHg及（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者；空腹甘油三酯（Triglycerides TG）≥1.7 mmol/L；空腹高密度脂蛋白（High-density lipoprotein HDL-C）：男性＜1.09 mmol／L、女性＜1.30mmol／L。以上四項(xiàng)滿足兩項(xiàng)及以上便可診斷為代謝異常，將201位就診者分為：A（正常體重代謝正常）組、B（正常體重代謝異常）組、C（代謝正常性肥胖組）組、D（代謝異常性肥胖）組。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床相關(guān)信息的收集

通過(guò)記錄體檢者的一般情況、既往病史、家族史、身體檢查，包括：收縮壓（Systolic pressure SBP）、舒張壓（Diastolic pressure DBP）、身高、體重、腰圍、臀圍等信息。體檢者禁食禁水≥8h，取其肘靜脈血4毫升，離心后于EP管內(nèi)留取血清，檢測(cè)血清中空腹血糖（FBG）、餐后 2h血糖（PBG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TotalcholesterolTC）、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein LDL -C）、高密度脂蛋白（HDL-C）（Glycated hemoglobin HbA1C） 等的濃度（羅氏Modular DPP-H7600生化分析儀）。使用高壓液相法（日本 ADAMSTMA1c HA-8180檢測(cè)儀）測(cè)HbA1c。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（Enzymelinked immuno sorbent assay，ELISA）（美國(guó) Bio-Rad 檢測(cè)儀、杭州聯(lián)科生物試劑），分別在相對(duì)應(yīng)的高親和力的酶標(biāo)板上提前包被好特異性抗人TNF-α和CRP單克隆抗體。在微孔板中加標(biāo)準(zhǔn)品、待測(cè)樣本及生物素化抗體，孵育后，樣本中的TNF-α和CRP會(huì)與相對(duì)應(yīng)的預(yù)包被的固相抗體以及加入的檢測(cè)抗體相結(jié)合。

在洗凈未結(jié)合物質(zhì)的微孔板中加入streptavidin-HRP。洗滌以后，加入顯色底物TMB，避光顯色。反應(yīng)后顏色的深淺與樣本中TNF-α和CRP的濃度高低成正比。加入終止液終止反應(yīng)，在450 nm的波長(zhǎng)下(參考波長(zhǎng) 570～630 nm)檢測(cè)吸光度值，測(cè)定血清TNF-α及CRP水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將收集到的數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；正態(tài)分布的計(jì)量資料以（ ± ）表示，非正態(tài)分布時(shí)用"Quartile"和"Median"；多組間比較時(shí)使用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；采用 Graph Pad prism5對(duì) 4組間血清 TNF-α、CRP水平進(jìn)行比較；采用Pearson或Spearman對(duì)多變量間的相關(guān)性進(jìn)行分析；危險(xiǎn)因素采用多元線性回歸進(jìn)行分析；p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床特征及生化指標(biāo)比較

入組的201名就診者年齡在37～88歲之間，平均年齡為（63.6±11.2）歲，各組就診者的性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。各組WHR比較，B組、C組、D組高于 A組，D組高于 B組、C組（p<0.001）。B組、D組的 SBP高于 A組、C組（p<0.05）。D組的 DBP高于 A組、B組、C組（p<0.05）。B組、D組的 HbA1C、FBG、PBG高于 A組、C組（p<0.05）。B組、D組的 HDL-C、TG高于 A組、C組（p<0.05）。而TC和LDL-C在4組研究對(duì)象中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ >0.05）（表 1）。

表1 各組臨床特征及生化指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and biochemical indexes in each group

2.2 各組血清TNF-α、CRP水平的比較

B組、C組、D組的 TNF-α、CRP均高于 A組（p<0.001），D組的 TNF-α、CRP高于 B組和 C組（p<0.05）。C組的 CRP高于 B組（p<0.05）（圖 1）。

圖1 不同組間血清TNF-α、CRP水平的比較Fig.1 Comparison of levels of TNF-α and CRP in each group

2.3 TNF-α、CRP與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

TNF-α 與 BMI、WHR、SBP、DBP、HbA1c、FBG、PBG、TG均呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（ p<0.05）。CRP與BMI、WHR、SBP、DBP、HbA1c、FBG、PBG、TG 均呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（p<0.05）（表2）。

表2 TNF-α、CRP與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性分析結(jié)果Tab.2 The analysis results of correlation between TNF-α、CRP and clinical indicators

2.4 血清TNF-α、CRP的影響因素分析

分別以 TNF-α、CRP為因變量，以 BMI、SBP、DBP、HbA1C、FBG、PBG、WHR、TG、ALT、HDL-C 為自變量進(jìn)行回歸分析，BMI、FBG、HDL-C為 TNF-α 的影響因素（p<0.001）。BMI、PBG、HDL-C 為 CRP 的影響因素（p<0.001）（表 3）。

表3 TNF-α、CRP的影響素多元線性回歸分析Tab.4 Multiple linear regression analysis of influential factors of TNF-α、CRP

3 討論

本研究結(jié)果顯示，C組中的血清 TNF-α、CRP水平較A組明顯升高，提示C組的人群體內(nèi)有炎癥狀態(tài)存在。但是該人群并未發(fā)生高血壓、高血脂或T2DM，這可能和其體內(nèi)抗炎-促炎因子的平衡狀態(tài)與D組的不同有關(guān)。代謝正常性肥胖的概念是Andres于20世紀(jì)80年代提出的[3]，指該人群雖然體型肥胖，但是胰島素敏感性、血壓、脂質(zhì)代謝以及各免疫激素都處于正常水平的良好代謝狀態(tài)[4]。2010年，瑞典學(xué)者的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[5]：在觀察的30年間代謝正常性肥胖組人群發(fā)生心血管病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于正常體重代謝正常人群。美國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示發(fā)現(xiàn)，代謝正常性肥胖人群發(fā)生糖尿病以及心血管病的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于代謝異常性肥胖人群[6]；我國(guó)張弛等[7]對(duì)代謝正常性肥胖組人群進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，約50%的人在1-3年后發(fā)生了高血壓、血脂異常、血糖升高等代謝性疾病。以上研究均提示C組人群代謝正常但體內(nèi)存在的炎癥狀態(tài)使其并不完全正常，本研究結(jié)果與該結(jié)論一致。

正常體重代謝異常的觀點(diǎn)由Ruderman提出[8]，該群體BMI處于正常范圍但內(nèi)臟脂肪明顯增多，出現(xiàn)高胰島素血癥、糖耐量異常、胰島素抵抗、甘油三脂升高等代謝異常[9]。2012年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)流行病調(diào)查顯示：正常體重代謝異常人群占正常體重人群的14.8%～23.2%[10]。脂肪細(xì)胞的體積增大，局部缺氧，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和TNF-α、CRP炎癥因子分泌是脂肪組織發(fā)生炎癥反應(yīng)的主要因素[11]。且多項(xiàng)研究結(jié)果表明，B組類人群含有及較多的內(nèi)臟脂肪，TNF-α、IL-6等促炎因子由脂肪細(xì)胞分泌增加，而抗炎因子如脂聯(lián)素等生成減少，體內(nèi)促炎-抗炎平衡紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗[12，13]。BMI和 WHR是胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)B組類人群來(lái)說(shuō)，盡管BMI處于正常范圍，但是WHR較正常體重代謝正常組明顯增高。這類人群患2型糖尿病、冠心病的風(fēng)險(xiǎn)卻大大增高[14]。本研究發(fā)現(xiàn) B組血清TNF-α、CRP水平高于 A組，B者雖然BMI正常，但是WHR較A組明顯增高。結(jié)合以上研究及本研究結(jié)果我們推測(cè)脂肪分布異常，特別是內(nèi)臟脂肪的增多是B人群TNF-α、CRP升高，機(jī)體出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)進(jìn)而發(fā)生胰島素抵抗等代謝異常的主要原因之一。

本研究最主要的結(jié)果是，肥胖和代謝因素均可導(dǎo)致血清 TNF-α、CRP 水平升高，BMI、HbA1c、SBP、DBP、WHR、FBG、PBG、TG 水平與血清 TNF-α、CRP含量呈正相關(guān)，HDL-C水平與血清 TNF-α、CRP含量呈負(fù)相關(guān)；B 和 D 組 HbA1c、SBP、DBP、TG、FBG、PBG等指標(biāo)與正常對(duì)照組相比均升高。且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BMI和FBG水平越高，HDL-C水平越低，血清 TNF-α 水平越高；BMI和 PBG水平越高，HDL-C水平越低，血清CRP水平越高。慢性炎癥反應(yīng)可能是胰島素抵抗起源的重要因素[15]，肥胖等刺激可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子，作用于肝臟導(dǎo)致CRP合成和分泌增加，同時(shí)通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗，促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子（MIF）的產(chǎn)生，MIF又可誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，兩者共同作用可調(diào)節(jié)胰島素作用，調(diào)節(jié)紊亂時(shí)可導(dǎo)致胰島素抵抗。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)不同肥胖代謝類型，血清TNF-α、CRP水平升高程度不同，提示不同體重代謝亞型的患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)存在差異。此外，本研究證實(shí) BMI、HDL-C、FBG為 TNF-α 的影響因素；BMI、PBG、HDL-C為CRP的影響因素；肥胖和代謝異常均可引起血清TNF-α、CRP升高。雖然本研究不能證實(shí)血清TNF-α、CRP水平升高與肥胖和代謝異常的因果關(guān)系，但本研究結(jié)果提示血清TNF-α、CRP與不同亞型肥胖及代謝異常的發(fā)生密切相關(guān)。

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