王小玉，張干，苗青

(蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院/蚌埠市第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

抑郁癥的臨床特征以情緒低落、興趣喪失、消極悲觀為主，認(rèn)知功能障礙是其主要表現(xiàn)之一[1]。抑郁癥在綜合醫(yī)院神經(jīng)科、心血管科、內(nèi)分泌科等非常常見(jiàn)，患病率高，大量患者以軀體疾病的不適癥狀如疼痛、失眠、消極認(rèn)知、藥物依賴等為主訴而就診于綜合醫(yī)院非精神科[2]。由于缺乏客觀的生物指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且非精神科醫(yī)生對(duì)抑郁癥的低識(shí)別率，使其在臨床上經(jīng)常被忽視,以至于不被診斷和治療。抑郁癥不僅影響患者軀體疾病的預(yù)后及康復(fù)，增加其患病率、致殘率和死亡率，而且影響生活質(zhì)量，給本人及其家屬帶來(lái)很多負(fù)擔(dān)和痛苦，最終可能導(dǎo)致自殺。因此早期篩查及診治抑郁癥就顯得尤為重要。事件相關(guān)電位P300能夠快速敏捷地反映出大腦刺激認(rèn)知的綜合加工過(guò)程，與人類認(rèn)知功能和神經(jīng)心理活動(dòng)緊密相關(guān)。P300可以作為抑郁癥的預(yù)測(cè)預(yù)后、診斷篩選及療效評(píng)估的生物指標(biāo)，具有操作簡(jiǎn)便、客觀性強(qiáng)、無(wú)創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)。

1 P300概述

1.1 ERP的定義

事件相關(guān)電位(event- related potential,ERP)主要評(píng)價(jià)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知過(guò)程中大腦的神經(jīng)電生理變化，包括能代表某種潛在過(guò)程的大量特征峰，反映了信息處理的各個(gè)方面，對(duì)個(gè)體內(nèi)部應(yīng)對(duì)事件或刺激反應(yīng)時(shí)的變化尤其敏感。ERP波是由各種成分如N100、N200、P300、N400、P600組成，廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)，其中研究最普遍、臨床應(yīng)用最多的是P300。P300能夠記錄病人的選擇性注意、工作記憶、決策等認(rèn)知和心理加工過(guò)程，從而揭示臨床疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度及其可能的演變過(guò)程[3]。P300波形又可分為P3a波和P3b波，P3a是早期出現(xiàn)的分布于頭皮額前及中央部位，由非靶刺激即新奇刺激誘發(fā)產(chǎn)生的潛伏期在250～400 ms的正相電位，它比P3b早60～80 ms，反映了較早階段的注意及記憶信息加工過(guò)程[4- 5]。

1.2 P300形成機(jī)制

P300是ERP的內(nèi)源性晚成分，是由聽(tīng)覺(jué)刺激Oddball模式和枕葉皮層的視覺(jué)刺激誘發(fā)在正常成年人產(chǎn)生的一個(gè)平均潛伏期在300 ms左右的正性電位。一般在頭皮的中央和頂葉部位有一個(gè)最大的波幅，較少受外界物理刺激及人為因素的影響，可在頭顱表面記錄到，并廣泛用于評(píng)估大腦認(rèn)知過(guò)程的一種無(wú)創(chuàng)性方法。在聽(tīng)覺(jué)刺激Oddball模式下，參與者主要辨別由耳機(jī)產(chǎn)生的兩種不同類型的聲音，即連續(xù)的1 kHz靶刺激和間歇的非靶刺激2 kHz(約以1∶4的概率隨機(jī)出現(xiàn))，強(qiáng)度90～120 dB。由參與者根據(jù)靶刺激做出按鍵反應(yīng)后，通過(guò)疊加和平均技術(shù)即可在頭皮記錄到P300波，一般在頭頂CZ點(diǎn)記錄到最大的波幅。

1.3 P300的特征

P300的潛伏期反映了大腦對(duì)外部目標(biāo)刺激作出反應(yīng)時(shí)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，即反應(yīng)時(shí)間，被認(rèn)為是反映認(rèn)知功能效率的指標(biāo)[6]；而波幅反映了大腦感受刺激信息時(shí)神經(jīng)投入資源的多少。有學(xué)者指出，P300的潛伏期在臨床應(yīng)用中相對(duì)于P300波幅更優(yōu)更可靠[7]。抑郁癥患者輕微的認(rèn)知功能損害一般客觀地表現(xiàn)在P300波幅的下降、潛伏期延長(zhǎng)，但也有一些研究結(jié)果與此不同。事實(shí)上，很多研究表明P300的相關(guān)特征可以作為病理生理機(jī)制的生物標(biāo)記。人們普遍認(rèn)為，P300波的特征可以標(biāo)記狀態(tài)、性狀、易感性，例如影響抑郁癥狀的緩解康復(fù)，酒精依賴父母所生子女患病前的狀態(tài)及精神分裂癥發(fā)病中及發(fā)病后的癥狀等。這些標(biāo)記如果存在，可以用來(lái)幫助診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后，或?yàn)榫窦膊∵x擇最合適的治療方案[8]。

研究證明，P300亞成分P3a波可以反映前額紋狀體不自覺(jué)注意、原始反應(yīng)和記憶信息加工過(guò)程，只要刺激信息足夠突出，不需要患者主動(dòng)注意的參與[9]。一些研究還將P3a波幅視為抑郁癥復(fù)發(fā)的指標(biāo)，并與抑郁癥的嚴(yán)重程度似乎呈負(fù)相關(guān)[10]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)P300的研究趨勢(shì)有所不同，國(guó)內(nèi)研究者主要探討P300與臨床相關(guān)疾病發(fā)展過(guò)程及其演變的相關(guān)性，并將P300作為一種客觀無(wú)創(chuàng)的篩查指標(biāo)及評(píng)估疾病療效、預(yù)后的手段。而國(guó)外學(xué)者則側(cè)重P300的理論與基礎(chǔ)研究，通過(guò)運(yùn)用P300來(lái)研究腦認(rèn)知功能與神經(jīng)傳導(dǎo)、社會(huì)心理因素之間的關(guān)系[11]。

2 P300的應(yīng)用

P300在評(píng)估認(rèn)知信息加工方面相比行為技術(shù)評(píng)測(cè)有更大的敏感性。Poyraz等[12]在健康人群中通過(guò)雙變量分析及多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn),P300潛伏期與抑郁氣質(zhì)得分有顯著的正相關(guān)性，表明P300與情感性格特征有一定的關(guān)系；抑郁心境可能表現(xiàn)為降低生理喚醒和較慢的信息處理，抑郁氣質(zhì)更可能有低水平的覺(jué)醒，低效的資源分配策略，P300潛伏期代表檢測(cè)和評(píng)估目標(biāo)刺激所需的時(shí)間，生理喚醒水平增加呈現(xiàn)高的P300波幅、短的P300潛伏期。當(dāng)前階段,P300經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的發(fā)展歷程而日益被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注，對(duì)其研究也不斷深入。P300以客觀、非侵入性等特點(diǎn)使其作為選擇性注意和信息加工的指標(biāo)在正常人、基礎(chǔ)研究及臨床疾病如神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神病(老年癡呆癥、輕度認(rèn)知功能損害、抑郁癥)、亨廷頓病、帕金森病(PD)、多發(fā)性硬化等得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用[5]。

還有一些研究發(fā)現(xiàn)：通過(guò)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估抑郁癥的嚴(yán)重程度，P300潛伏期與抑郁癥的嚴(yán)重性呈顯著正相關(guān)，在重度抑郁患者中潛伏期的延長(zhǎng)尤其明顯，因此P300的潛伏期可能作為評(píng)估重度抑郁癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)[13]。P300的波幅與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[14- 15]。現(xiàn)重點(diǎn)介紹P300在神經(jīng)科卒中后抑郁及PD伴抑郁中的相關(guān)應(yīng)用。

2.1 卒中后抑郁

腦卒中(stroke)是一種嚴(yán)重危害中老年人健康的常見(jiàn)疾病, 是當(dāng)今世界的第3位死亡原因。其中卒中后抑郁(post- stroke depression,PSD)是與腦卒中相關(guān)的常見(jiàn)神經(jīng)精神并發(fā)癥。調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)，卒中后5年內(nèi)抑郁的患病率從39%到52%之間[16]。PSD除有一般的抑郁癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活及社會(huì)功能損害外，其認(rèn)知功能障礙比較明顯，特別是短期記憶力減退、執(zhí)行決策力下降以及注意力障礙。

P300評(píng)價(jià)認(rèn)知功能比較穩(wěn)定，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究主要是針對(duì)P300評(píng)估抑郁癥,尤其是國(guó)外對(duì)P300與PSD的研究相對(duì)較少。徐軍輝等[17]對(duì)PSD患者P300變化的Meta分析表明，對(duì)于有器質(zhì)性病變的PSD患者而言同樣有著與抑郁癥相同的P300特征變化，P300可能與抑郁狀態(tài)存在著密切聯(lián)系。李桂芬等[18]對(duì)53例PSD患者及64例NPSD患者進(jìn)行HAMD和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分發(fā)現(xiàn)，P300潛伏期與MMSE分值呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明P300與其他認(rèn)知量表有著同樣的作用，能反映抑郁狀態(tài)患者認(rèn)知功能的損害，且其更簡(jiǎn)便、安全、無(wú)創(chuàng)。趙紅東等[19]作同樣的研究發(fā)現(xiàn)，P300在評(píng)估PSD患者認(rèn)知功能方面與MMSE及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)的評(píng)定結(jié)果相一致，這與李桂芬等[18]的研究結(jié)果是吻合的。因此國(guó)內(nèi)學(xué)者們認(rèn)為，P300可用于初步篩查PSD并評(píng)估抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度。國(guó)外研究似乎也證實(shí)了這一點(diǎn)：Korpelainen等[20]的研究是國(guó)外第一個(gè)主要針對(duì)PSD對(duì)P300電位變化的影響，并發(fā)現(xiàn)了P300潛伏期的延長(zhǎng)與卒中后患者抑郁癥狀的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Dejanovic等[21]對(duì)60例缺血性腦卒中患者進(jìn)行4周、3個(gè)月、12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，P300潛伏期表現(xiàn)出顯著的逐步減低且與HAMD評(píng)分密切相關(guān)，而在同一時(shí)期內(nèi)的P300波幅沒(méi)有明顯的改變，揭示了P300潛伏期與PSD的嚴(yán)重程度相關(guān)，并可以作為PSD認(rèn)知功能恢復(fù)的指標(biāo)。

在PSD療效評(píng)定方面，顧永盛等[22]發(fā)現(xiàn)通過(guò)P300評(píng)估PSD患者臨床治療效果，針刺聯(lián)合氟西汀治療較單用氟西汀有更好的療效，能更有效地改善患者的認(rèn)知和抑郁情緒。王勇軍等[23]對(duì)20例PSD患者行經(jīng)皮低頻穴位電刺激和康復(fù)宣教，對(duì)照組20例PSD患者只進(jìn)行康復(fù)宣教，治療前后均行P300監(jiān)測(cè)評(píng)估認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種治療方法結(jié)合效果更好，采用P300進(jìn)行療效評(píng)定更客觀簡(jiǎn)便。而對(duì)于藥物治療PSD，文拉法辛相對(duì)傳統(tǒng)的抗抑郁藥阿米替林能顯著改善患者的抑郁狀態(tài)，且起效迅速、不良反應(yīng)輕，P300潛伏期延長(zhǎng)及波幅降低有助于評(píng)估文法拉辛治療PSD的療效并探討治療機(jī)理[24]。但這些結(jié)果似乎與Yanai等[25]的部分發(fā)現(xiàn)是矛盾的，他對(duì)7例無(wú)癥狀性腦梗死(SCI)伴發(fā)抑郁患者和9例SCI陰性抑郁患者在治療前后進(jìn)行P300檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)SCI陽(yáng)性組P300波幅在治療前后沒(méi)有明顯變化,而SCI陰性組P300波幅在治療后顯著增加。說(shuō)明PSD患者雖然臨床狀態(tài)改變，但相應(yīng)的電生理異常沒(méi)有改變，腦卒中可能成為PSD患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后妨礙P300波幅增加的不確定因素。當(dāng)然，這可能與他選擇的樣本量小以及沒(méi)有排除年齡的干擾因素有關(guān)。

2.2 PD后抑郁

PD是一種常發(fā)生于中老年的難治性疾病,它的診斷是基于臨床標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槿匀粵](méi)有具體的指標(biāo)確定它。PD的臨床表現(xiàn)除了運(yùn)動(dòng)癥狀外還伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀，常見(jiàn)的如認(rèn)知、情感障礙包括癡呆和抑郁癥存在于PD病程的任何階段。資料顯示PD后抑郁的發(fā)生率為 40%～80%[26]，多由社會(huì)及心理原因所致。

P300作為評(píng)估認(rèn)知功能的手段，在PD伴抑郁患者中的應(yīng)用首先得到國(guó)內(nèi)研究者們的關(guān)注。于蘇文等[27]對(duì)65例PD患者經(jīng)高頻rTMS治療，分別在治療前、治療后及治療后 1 個(gè)月進(jìn)行P300檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療后P300各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前有改善，治療后1個(gè)月效果依然明顯，表明高頻rTMS可改PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀、緩解抑郁狀態(tài)。同樣的研究方法用于藥物治療PD，高迎旭[28]發(fā)現(xiàn)P300檢測(cè)結(jié)果可用于PD伴抑郁患者的療效判定，即氟西汀聯(lián)合奧氮平治療PD伴抑郁后P300潛伏期及波幅顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明氟西汀聯(lián)合奧氮平治療PD抑郁癥狀臨床效果顯著。在PD伴抑郁診斷方面的研究早在2006年就有相關(guān)報(bào)道，國(guó)內(nèi)學(xué)者張留莎等[29]采用P300結(jié)合智商測(cè)定研究PD伴抑郁患者發(fā)現(xiàn)，P300的潛伏期和波幅改變與各項(xiàng)智商分值呈負(fù)相關(guān)，反映了P300在評(píng)測(cè)PD伴抑郁患者智能方面的部分價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，PD抑郁患者的認(rèn)知功能如注意力、記憶力的損害比非抑郁患者的發(fā)生率高。馮艷等[30]聯(lián)合P300及韋氏智能量表評(píng)估，結(jié)果比較提示PD抑郁組P300各指標(biāo)與各組韋氏智能量表評(píng)分顯著相關(guān)，相比PD非抑郁組量表評(píng)分降低更為明顯，表明患者的抑郁情緒會(huì)加重認(rèn)知功能損害。

2.3 其他疾病

葉建新應(yīng)用聽(tīng)覺(jué)P300測(cè)定多發(fā)性硬化伴抑郁狀態(tài)經(jīng)治療后患者神經(jīng)功能康復(fù)狀況，對(duì)患者分別用帕羅西汀、氟西汀治療，治療前、治療后8周進(jìn)行P300測(cè)定，治療后HAMD評(píng)分下降、P300的各指標(biāo)均有改變[31]。癲癇伴抑郁的存在是大家所共知的，國(guó)外第一個(gè)針對(duì)P300評(píng)估癲癇伴抑郁發(fā)現(xiàn)，P300的波幅和潛伏期與癲癇患者的抑郁情緒并無(wú)相關(guān)性[32]。楊杰華等[33]研究發(fā)現(xiàn)腦小血管病伴抑郁患者經(jīng)高壓氧聯(lián)合rTMS治療后P300的波幅呈現(xiàn)不同程度的升高，P300潛伏期不同程度的縮短，其認(rèn)知功能經(jīng)治療后明顯好轉(zhuǎn)。之前一些研究中已有學(xué)者將P300用于腦外傷患者中，腦外傷患者相對(duì)于正常人P300潛伏期延長(zhǎng)，這可能與腦外傷后的信息加工過(guò)程受損有關(guān)。抑郁是外傷后腦損傷常見(jiàn)的重要結(jié)局，腦外傷后抑郁患者表現(xiàn)出降低的P300波幅，抑郁可能使腦外傷患者難以區(qū)分和識(shí)別異常刺激因素[34]

3 總結(jié)及展望

經(jīng)過(guò)50多年的深入研究P300已經(jīng)取得了重大的進(jìn)步，但它仍是復(fù)雜的。人們發(fā)現(xiàn)，P300與PSD及PD伴抑郁等密切相關(guān)，反映了多種認(rèn)知過(guò)程的高級(jí)階段。P300越來(lái)越受到臨床及國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，在以后的臨床和科研中，P300將更多地應(yīng)用于評(píng)估老年人或某種病理狀態(tài)認(rèn)知功能的相關(guān)領(lǐng)域，如評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、根據(jù)P300結(jié)果調(diào)整治療方案、判斷抗抑郁藥療效、判定抑郁疾病復(fù)發(fā)[35]等方面。隨著神經(jīng)疾病伴抑郁的患病率不斷增加，P300在神經(jīng)科臨床上將有著更廣泛的研究和應(yīng)用空間。

但是因?yàn)镻300在幾種精神疾病中都有著共同特點(diǎn)，使其作為診斷指標(biāo)用于臨床的價(jià)值似乎降低了不少。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究主要是針對(duì)P300評(píng)估診斷神經(jīng)科軀體疾病伴抑郁,對(duì)于P300評(píng)估其嚴(yán)重程度相對(duì)較少。P300潛伏期的長(zhǎng)短可以反映抑郁癥狀的嚴(yán)重程度，這表明P300是評(píng)估抑郁癥狀嚴(yán)重程度的一個(gè)非常有用的方法，也有人提出P300潛伏期在抑郁中是正常的，各種研究的結(jié)果不確定,P300評(píng)估抑郁癥的嚴(yán)重程度尚需進(jìn)一步探索研究。目前，P300評(píng)估神經(jīng)科軀體疾病伴抑郁及其嚴(yán)重程度在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用比較薄弱，其價(jià)值仍未被肯定。因此，大量的研究和分析工作有待我們開(kāi)展。

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