編譯 方陵生

常用處方藥氟喹諾酮類藥物會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)但嚴(yán)重的致殘副作用，研究人員正在努力探索其中原因。

2014年，米瑞安·范斯塔弗倫（Miriam van Staveren）去加那利群島度假時(shí)不幸感染了病毒。她的耳朵和鼻竇總是跳動(dòng)作痛，所以她在度假地去看了醫(yī)生，醫(yī)生給她開(kāi)了6天療程的抗生素左氧氟沙星。三周后，在她回到阿姆斯特丹后，她的腳跟踺開(kāi)始疼痛，然后延伸到膝蓋和肩膀，最后她的整個(gè)腿腳都一陣陣疼痛，還伴隨有疲勞和抑郁。“我病得越來(lái)越重，整天都生活在痛苦中。”她說(shuō)。以前她是一名活躍的網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)員和徒步旅行者，如今這位61歲的內(nèi)科醫(yī)生幾乎連路都不能走了，必須四肢并用才能上下樓梯。

從那時(shí)起，她去看了各種各樣的醫(yī)學(xué)專家。一些醫(yī)生認(rèn)為她的癥狀只是身心失調(diào)，另一些醫(yī)生診斷她患上了纖維肌痛癥或慢性疲勞綜合癥。然而，范斯塔弗倫確信是抗生素毒害了她。

氟喹諾酮類抗生素問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)和警示

她不是抗生素副作用的唯一受害者。左氧氟沙星是氟喹諾酮類藥物的一種，是世界上最常用的抗生素之一。2015年在美國(guó)，醫(yī)生開(kāi)了3 200萬(wàn)張含有這種藥物的處方，使其成為美國(guó)第四大最常用的抗生素類藥物。但對(duì)一小部分人來(lái)說(shuō)，氟喹諾酮類藥物聲名不佳。在一些網(wǎng)站和Facebook群組中，成千上萬(wàn)服用氟喹諾酮后受其副作用影響的人在這里交流他們的經(jīng)歷。他們中許多人描述了一種漸進(jìn)毀滅性的后果，包括從精神、感官到肌肉、肌腱和神經(jīng)等方面出現(xiàn)的癥狀，而且這些癥狀即使在停止服用藥物后仍然會(huì)繼續(xù)存在。

幾十年來(lái)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)界一直對(duì)抗生素短期療程是否會(huì)產(chǎn)生如此嚴(yán)重的長(zhǎng)期影響表示懷疑。但是，在病人群體的持續(xù)投訴之后，相關(guān)方的態(tài)度在2008年開(kāi)始發(fā)生了變化。當(dāng)時(shí)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）宣布了一系列關(guān)于氟喹諾酮類藥物相關(guān)副作用的強(qiáng)烈警告，包括肌腱斷裂和不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷。2016年，F(xiàn)DA認(rèn)可了抗生素會(huì)產(chǎn)生永久性損傷的問(wèn)題，即氟喹諾酮類相關(guān)性致殘作用（FQAD），并建議只有在嚴(yán)重感染的情況下才能使用這類藥物。此舉引發(fā)了其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視并對(duì)抗生素進(jìn)行重新評(píng)估：2017年，加拿大衛(wèi)生部就氟喹諾酮類藥物罕見(jiàn)的永久性致殘副作用對(duì)醫(yī)生們提出警告；歐洲藥品管理局（EMA）預(yù)計(jì)將在2018年6月份的聽(tīng)證會(huì)之后，發(fā)布藥品安全性評(píng)估的結(jié)果。

氟喹諾酮是很有價(jià)值的一類抗生素，對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)是安全的。然而，它們的副作用能讓成千上萬(wàn)的人深受其害?？茖W(xué)家正在與病人合作一起探尋導(dǎo)致FQAD的原因。他們找到證實(shí)氟喹諾酮的毒性且令人信服的例子，證實(shí)抗生素不僅會(huì)殺死人體微生物，而且還會(huì)嚴(yán)重?fù)p害人體細(xì)胞。其實(shí)，此前對(duì)抗生素副作用的調(diào)查一直集中于藥物如何破壞人體微生物群上。位于坎布里奇的麻省理工學(xué)院的醫(yī)學(xué)工程師詹姆斯·柯林斯（James Collins）說(shuō)道：“抗生素也在破壞我們的細(xì)胞，而且對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生相當(dāng)嚴(yán)重的損害?！?/p>

喹諾酮類抗生素最初是在20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的，它通過(guò)阻斷被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶II來(lái)殺死細(xì)菌，這種酶通常在細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中負(fù)責(zé)解開(kāi)DNA，并通常會(huì)切斷DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，通過(guò)切口穿越一段DNA鏈，然后修補(bǔ)好切口，而氟喹諾酮通過(guò)與酶結(jié)合阻止它們修補(bǔ)切口。20世紀(jì)80年代，研究人員在喹諾酮結(jié)構(gòu)中加入了氟原子，使得這種抗生素能夠滲透到全身組織中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并提高它們對(duì)付更廣范圍細(xì)菌感染的有效性。

一些FDA批準(zhǔn)的氟喹諾酮類藥物在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和幾例死亡后迅速?gòu)氖袌?chǎng)上撤下。例如，1999年因?qū)е赂闻K損害而撤回的曲氟沙星。但另外一些則成為了治療嚴(yán)重感染和日常疾病的首選藥物，盡管會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生一些罕見(jiàn)的副作用?！斑@些藥物使用量非常大，因?yàn)樗鼈兎浅Ｓ行??！碧锛{西州利普斯科姆大學(xué)藥學(xué)院研究拓?fù)洚悩?gòu)酶的生物化學(xué)家喬·德威斯（Joe Deweese）說(shuō)道。20世紀(jì)90年代，環(huán)丙沙星被作為接觸炭疽孢子的預(yù)防性藥物而用于波斯灣服役的美國(guó)軍隊(duì)。2001年，在一系列炭疽恐怖襲擊之后，環(huán)丙沙星銷量激增，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）建議為任何有可能處于炭疽暴露風(fēng)險(xiǎn)中的人提供60天的環(huán)丙沙星療程。

但 在那時(shí)，一些人已經(jīng)發(fā)生了潛在的問(wèn)題。1998年，現(xiàn)供職于紐約哥倫比亞大學(xué)新聞學(xué)院的美國(guó)記者史蒂芬·弗里德（Stephen Fried）出版了一本名為《苦藥丸》（Bitter Pills）的書(shū)，講述了他妻子因氧氟沙星而導(dǎo)致的嚴(yán)重而持久的神經(jīng)反應(yīng)，由此在一些網(wǎng)站上引發(fā)了一系列相關(guān)報(bào)道。比如到2001年，喹諾酮類抗生素不良反應(yīng)論壇上已有超過(guò)5 000個(gè)帖子。已故的杰伊·科恩（Jay Cohen）當(dāng)時(shí)是加州大學(xué)圣地亞哥分校的精神病學(xué)家和醫(yī)學(xué)研究員，通過(guò)這些網(wǎng)站接觸了一些病人，并發(fā)表了45個(gè)案例研究。科恩警告說(shuō)，在服用氟喹諾酮后，一些人多個(gè)器官出現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題。這些影響迅速并持久，有的可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年之久。

由于他的依據(jù)來(lái)自于在線論壇，科恩的研究在當(dāng)時(shí)基本被忽略了，但相關(guān)的投訴和病人的請(qǐng)?jiān)溉栽诶^續(xù)中。從20世紀(jì)80年代到2015年年底，F(xiàn)DA收到了超過(guò)6萬(wàn)名患者的報(bào)告，其中詳細(xì)描述了與5種氟喹諾酮類藥物相關(guān)的數(shù)十萬(wàn)例“嚴(yán)重不良事件”，最常見(jiàn)的是肌腱斷裂，以及神經(jīng)系統(tǒng)和精神病學(xué)癥狀，其中包括6 575例死亡報(bào)告。FDA說(shuō)，他們收到的不良事件的報(bào)告，是由藥品制造商、醫(yī)生甚至由消費(fèi)者直接呈送上來(lái)的，不能直接得出與藥品相關(guān)嚴(yán)重問(wèn)題的結(jié)論。盡管如此，氟喹諾酮類藥物引起的投訴比其他更廣泛使用的抗生素要多，但據(jù)估計(jì)，只有1%～10%的不良事件呈報(bào)給了FDA，這意味著氟喹諾酮類藥物可能僅在美國(guó)就對(duì)數(shù)十萬(wàn)人造成了傷害，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的血液學(xué)家查爾斯·班尼特（Charles Bennett）如是說(shuō)。

2008年，F(xiàn)DA發(fā)布了“黑盒”警告，提醒那些使用抗生素的人群，氟喹諾酮類藥物有可能導(dǎo)致肌腱破裂的風(fēng)險(xiǎn)；2013年，又增加了不可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)的警告，這些提示信息被放置在藥品標(biāo)簽的黑盒子里，呼吁人們關(guān)注或嚴(yán)重危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。隨著越來(lái)越多的警示，患者開(kāi)始對(duì)藥品制造商提起訴訟，聲稱他們沒(méi)有充分了解風(fēng)險(xiǎn)。這些案件或勝訴，或敗訴，或獲得了未公開(kāi)金額的賠償，許多案件仍在進(jìn)行中。制造商提出，他們已經(jīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了適當(dāng)處理，并與FDA合作更新安全標(biāo)簽。

2015年11月，F(xiàn)DA投票承認(rèn)FQAD是一種綜合癥，其依據(jù)178個(gè)明確的例子：一些原本健康的人因治療小病而服用氟喹諾酮，進(jìn)而發(fā)展為致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)疾病。

抗生素導(dǎo)致線粒體損傷的研究

加州大學(xué)圣地亞哥分校的比阿特麗斯·戈羅姆（Beatrice Golomb）在過(guò)去十年時(shí)間里一直在進(jìn)行氟喹諾酮不良影響的研究。她的第一個(gè)研究對(duì)象是大衛(wèi)·梅爾文（David Melvin），這名警官之前一直是騎自行車的，2007年在服用左氧氟沙星后，不得不使用輪椅。戈羅姆表示，越來(lái)越多的證據(jù)表明，氟喹諾酮類藥物能破壞線粒體，而線粒體是人類細(xì)胞的能量工廠，是由數(shù)十億年前共生的細(xì)菌進(jìn)化而來(lái)。這種傷害會(huì)影響身體的每一個(gè)細(xì)胞，由此解釋為什么會(huì)出現(xiàn)各種各樣的癥狀，且隨著時(shí)間的推移會(huì)變得越來(lái)越糟糕。

英國(guó)劍橋大學(xué)研究線粒體生物學(xué)的麥克·墨菲（Mike Murphy）表示，許多種藥物都有線粒體毒性問(wèn)題。由于線粒體與它們的細(xì)菌祖先有一些相似之處，抗生素可能對(duì)它們構(gòu)成特定威脅。例如，研究人員已經(jīng)證明，氨基甘酸類抗生素可以通過(guò)破壞耳朵里毛細(xì)胞中的線粒體而引起耳聾。

研究人員表示，從20世紀(jì)80年代開(kāi)始的獨(dú)立研究表明，氟喹諾酮會(huì)削弱線粒體的功能，但柯林斯和他的同事2013年的一項(xiàng)研究最令人信服。此次研究報(bào)告指出，幾種類別的抗生素會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激（即在線粒體作用過(guò)程中形成反應(yīng)性的含氧分子），在小鼠體內(nèi)表征出抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞的功能。“我們很驚訝這種效應(yīng)有多強(qiáng)烈，以及這種效應(yīng)在不同類別的抗生素中有多普遍，但產(chǎn)生影響最大的是喹諾酮類藥物?！笨铝炙贡硎?。

制藥研究人員也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)問(wèn)題：2010年，美國(guó)康涅狄格州格羅頓的輝瑞公司的毒理學(xué)家伊馮·威爾（Yvonne Will）和她的同事報(bào)告稱，在藥物的初期研制階段就檢測(cè)到了對(duì)線粒體的損傷，不過(guò)他們發(fā)現(xiàn)一些抗生素對(duì)線粒體有影響，而另一些則沒(méi)有。他們測(cè)試的每一種氟喹諾酮都對(duì)人體肝臟細(xì)胞中的線粒體產(chǎn)生破壞作用，不過(guò)威爾表示不可能通過(guò)這些研究來(lái)推斷臨床結(jié)果。

但柯林斯認(rèn)為，在抗生素研究人員和醫(yī)學(xué)界中，線粒體損傷的可能性仍然沒(méi)有得到廣泛重視：“人們普遍認(rèn)為抗生素不會(huì)影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞?！币粋€(gè)問(wèn)題是目前還沒(méi)有可用來(lái)檢測(cè)人體細(xì)胞線粒體損傷的可靠的生物標(biāo)記物，以將細(xì)胞學(xué)研究與臨床經(jīng)驗(yàn)聯(lián)系起來(lái)，也無(wú)法準(zhǔn)確理解氟喹諾酮類藥物破壞人體細(xì)胞的機(jī)制。例如，F(xiàn)DA在2013年的抗生素安全性評(píng)估中引用1996年的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，環(huán)丙氟沙星在哺乳動(dòng)物的各種細(xì)胞系中導(dǎo)致線粒體DNA斷裂。但是，位于田納西州納什維爾的范德比爾特大學(xué)研究氟喹諾酮類藥物的生物化學(xué)家尼爾·奧舍夫（Neil Osheroff）對(duì)這一結(jié)果表示懷疑。他在自己的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試后發(fā)現(xiàn)，在治療劑量?jī)?nèi)，醫(yī)生開(kāi)出的氟喹諾酮對(duì)人類的DNA幾乎沒(méi)有影響。同時(shí)，線粒體損傷并不是唯一的影響：2015年一項(xiàng)關(guān)于人類腎臟細(xì)胞的研究報(bào)告稱，氟喹諾酮類物質(zhì)可以在幾種修改DNA的酶的活性位點(diǎn)上與鐵原子結(jié)合，從而導(dǎo)致不良的表觀遺傳變異。

在2017年9月的一次會(huì)議上，班尼特報(bào)告的一些初步數(shù)據(jù)提示為什么只有一部分人會(huì)因氟喹諾酮而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。他采集了24名報(bào)告產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)方面副作用的病人的唾液樣本，這些副作用包括如失憶、恐慌癥和抑郁等。研究人員發(fā)現(xiàn)其中13人（57%）都發(fā)生一種基因突變，而通常人口中只有9%的人有這種基因變異。因?yàn)樯暾?qǐng)專利的原因，班尼特并沒(méi)有透露是哪種基因，但他透露說(shuō)似乎是與喹諾酮類代謝不良有關(guān)的一個(gè)位點(diǎn)有關(guān)。這種突變可能會(huì)導(dǎo)致藥物在細(xì)胞中積累的程度達(dá)到危險(xiǎn)的高水平，包括大腦中的細(xì)胞。班尼特目前正在與另外100名參與者進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，以確定是否能復(fù)制這一結(jié)果。如果復(fù)制實(shí)驗(yàn)成功，今后有可能通過(guò)基因測(cè)試來(lái)確定那些不應(yīng)使用這類藥物的人群。

抗生素安全性問(wèn)題研究缺乏支持

《自然》雜志在采訪時(shí)，科學(xué)家在被問(wèn)及氟喹諾酮問(wèn)題時(shí)，大部分都認(rèn)為需要更多的研究來(lái)了解這類藥物的副作用?？铝炙瓜Ｍㄟ^(guò)其他動(dòng)物模型來(lái)探索抗生素對(duì)線粒體的損傷。他和墨菲還發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室研究中，抗氧化劑和氟喹諾酮類藥物同時(shí)使用似乎可以減輕對(duì)線粒體的影響。墨菲還感興趣于避免藥物中線粒體毒性的實(shí)驗(yàn)。他在一家進(jìn)行幾項(xiàng)這類實(shí)驗(yàn)的公司中也擁有一部分股份，但他說(shuō)，這樣的試驗(yàn)既困難又昂貴，特別是在病人垂危時(shí)使用的那些藥物。

抗生素處方藥過(guò)量使用

戈羅姆目前正在進(jìn)行一項(xiàng)沒(méi)有資金支持的在線調(diào)查，收集成千上萬(wàn)名患者的信息。幾乎得不到資金支持是藥物安全研究的典型特征。班尼特說(shuō)，研究已在市場(chǎng)上銷售多年的藥物并不是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等研究機(jī)構(gòu)的首要任務(wù)，制造商沒(méi)有動(dòng)力去資助上市后藥品的安全性研究，特別是對(duì)于像環(huán)丙氟沙星和左氧氟沙星這樣的非專利藥品，其中絕大多數(shù)的銷售量都來(lái)自于仿制藥公司。

另一個(gè)因素是，科學(xué)家不愿公布制藥公司是擔(dān)心對(duì)他們產(chǎn)生不利的結(jié)果。“針對(duì)那些揭露藥物問(wèn)題和化學(xué)藥品危害的人的敵對(duì)行動(dòng)由來(lái)已久?！备炅_姆說(shuō)。她引用了默克制藥公司的一份醫(yī)生名單，這些醫(yī)生披露了治療關(guān)節(jié)炎的抗炎藥羅非昔布（Vioxx）的一些問(wèn)題，導(dǎo)致這一藥物因引起心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加而退出市場(chǎng)。2009年，作為澳大利亞Vioxx集體訴訟案的一部分，法庭上宣讀的默克公司的一份內(nèi)部電子郵件顯示，這些醫(yī)生的名字被標(biāo)以“中立”或“敗壞名聲”等標(biāo)簽（默克對(duì)《自然》雜志的置評(píng)請(qǐng)求未作出回應(yīng)）。這種咄咄逼人的策略是“一個(gè)非常大的問(wèn)題，”班尼特表示，“他本人過(guò)去就曾受到過(guò)制藥公司的威脅?！?/p>

奧舍夫認(rèn)為，對(duì)于氟喹諾酮類藥物的擔(dān)憂更為緊迫。他和其他科學(xué)家一致認(rèn)為，醫(yī)生在能夠使用其他藥物的情況下，不應(yīng)該為相對(duì)較輕微的感染開(kāi)出氟喹諾酮類藥物。此外，F(xiàn)DA在藥品標(biāo)簽上的警告效果甚至微。根據(jù)CDC的數(shù)據(jù)，2011年至2015年間這類藥物的處方量并沒(méi)有下降。班尼特說(shuō)，這表明官方的警告還不足以讓醫(yī)生改變他們的習(xí)慣。他指出，在過(guò)去的4～5年時(shí)間里，單是氟喹諾酮類藥物的標(biāo)簽就已經(jīng)修改了20次。“醫(yī)生幾乎跟不上這種變化速度?！北M管如此，位于北卡羅來(lái)納州達(dá)勒姆一家名為IQVIA的健康數(shù)據(jù)公司提供給《自然》雜志但未正式公布的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)氟喹諾酮類抗生素處方量在2016年下降了約10%，而2017年上半年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明處方量再次下降。

范斯塔弗倫表示，盡管她自己就是醫(yī)生，但仍然找不到一個(gè)相信她的醫(yī)生。她正在等待EMA的建議，希望EMA能像FDA一樣，承認(rèn)氟喹諾酮類相關(guān)致殘作用（FQAD）并提出警告。目前，EMA對(duì)正在進(jìn)行中的審查不予置評(píng)。范斯塔弗倫表示，“我希望醫(yī)生們能了解這些風(fēng)險(xiǎn)，不管這樣的風(fēng)險(xiǎn)有多罕見(jiàn)，我非常希望能看到這些警告的發(fā)布，并且能被認(rèn)真地對(duì)待。”