張美姿 趙輝 胡肖傳

（1中國(guó)空間技術(shù)研究院航天神舟生物科技集團(tuán)有限公司 2天津第一中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科）

眾所周知，“國(guó)際空間站”是開(kāi)展科學(xué)研究和技術(shù)開(kāi)發(fā)的平臺(tái)，主要采用政府提供資助、承包商提供產(chǎn)品和服務(wù)的模式。隨著商業(yè)公司在“國(guó)際空間站”活動(dòng)參與度的增加，從制藥公司在“國(guó)際空間站”上開(kāi)展基于商業(yè)目的的研究，到私人公司為“國(guó)際空間站”研究提供獨(dú)特的運(yùn)輸、保障服務(wù)，再到商業(yè)運(yùn)輸旅游乘員項(xiàng)目，“國(guó)際空間站”正調(diào)整自身，以適應(yīng)新的模式需求——商業(yè)需求，這是一種以公司或個(gè)人提供資金支持、政府作為客戶的新模式。

1 空間商業(yè)應(yīng)用的法規(guī)與發(fā)展計(jì)劃

為了更好地開(kāi)展空間商業(yè)應(yīng)用，美國(guó)和日本的航天機(jī)構(gòu)紛紛出臺(tái)了鼓勵(lì)“國(guó)際空間站”商業(yè)研究的政策法規(guī)與發(fā)展計(jì)劃。

美國(guó)空間商業(yè)應(yīng)用的政策與法規(guī)

美國(guó)國(guó)家航空航天局（NASA）已經(jīng)立法并行政授權(quán)與商業(yè)部門(mén)共同工作，推動(dòng)美國(guó)的空間商業(yè)應(yīng)用。2010年，美國(guó)的空間政策提出將空間商業(yè)研究領(lǐng)域作為空間技術(shù)持續(xù)發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)力，致力于鼓勵(lì)和促進(jìn)空間商業(yè)領(lǐng)域的增長(zhǎng)，這不僅能滿足美國(guó)航空航天事業(yè)的需要，也將形成具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的新市場(chǎng)和持續(xù)創(chuàng)新力的新產(chǎn)業(yè)。2010年12月，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《美國(guó)國(guó)家航空暨太空法案》，該法案航空和航天活動(dòng)協(xié)調(diào)章節(jié)的管理功能部分提出，尋求和鼓勵(lì)最大程度地實(shí)現(xiàn)空間的商業(yè)用途。這表明，美國(guó)鼓勵(lì)和促進(jìn)空間商業(yè)領(lǐng)域的發(fā)展，使“國(guó)際空間站”作為其引領(lǐng)全球創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的新平臺(tái)。

日本的空間經(jīng)濟(jì)發(fā)展計(jì)劃

日本宇宙航空研究開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)（JAXA）一直鼓勵(lì)“國(guó)際空間站”日本“希望”實(shí)驗(yàn)艙和H-2轉(zhuǎn)移飛行器的商業(yè)化發(fā)展，提出了“希望”實(shí)驗(yàn)艙的商業(yè)利用計(jì)劃，使其為全人類(lèi)和日本造福。JAXA的商業(yè)利用計(jì)劃聚焦三個(gè)方面：第一，促進(jìn)空間站的應(yīng)用成為潛在的新商業(yè)領(lǐng)域；第二，為利用空間站資源的商業(yè)客戶提供新的機(jī)會(huì)；第三，增強(qiáng)“希望”實(shí)驗(yàn)艙的功能。

在促進(jìn)潛在的商業(yè)市場(chǎng)形成方面，JAXA確定了面向地面應(yīng)用的空間有前途的研究領(lǐng)域，它們是空間蛋白質(zhì)晶體生長(zhǎng)的藥物設(shè)計(jì)、地球觀測(cè)和新材料。

在為商業(yè)客戶提供新機(jī)會(huì)方面，2013年JAXA啟動(dòng)了新的商業(yè)使用計(jì)劃，持續(xù)鼓勵(lì)非傳統(tǒng)的客戶利用空間站，為客戶提供更友好的使用服務(wù)。如基于自身的小衛(wèi)星發(fā)射技術(shù)幫助巴西微小衛(wèi)星發(fā)射，基于空間蛋白結(jié)晶技術(shù)平臺(tái)為日本制藥公司提供空間服務(wù)等。

在加強(qiáng)“希望”實(shí)驗(yàn)艙的商業(yè)支持能力建設(shè)方面，JAXA持續(xù)升級(jí)現(xiàn)有的“希望”實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)的裝備，同時(shí)安裝一些新的設(shè)備，包括用于嚙齒動(dòng)物空間研究的嚙齒動(dòng)物培養(yǎng)裝置、熒光顯微鏡和用于新材料研究和高溫?zé)嵝阅軘?shù)據(jù)采集的靜電懸浮爐(ELF)等。

2 空間生物醫(yī)藥的商業(yè)應(yīng)用研究

“國(guó)際空間站”生物醫(yī)藥商業(yè)應(yīng)用是在新型產(chǎn)業(yè)迫切需求基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)，依托政府扶持，各國(guó)航天機(jī)構(gòu)整體設(shè)計(jì)和主導(dǎo)，由大型醫(yī)藥企業(yè)和科研院校研究人員參與共同推動(dòng)空間生物醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展。

美國(guó)是全球生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)龍頭，其開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品和市場(chǎng)銷(xiāo)售額均占全球70%以上，遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家。100種暢銷(xiāo)藥中有約30%的藥物用于防治退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、癌癥和骨質(zhì)疏松癥，而空間微重力環(huán)境為這些退行性疾病研究帶來(lái)了持續(xù)發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)會(huì)。

在企業(yè)需求、新型產(chǎn)業(yè)和NASA任務(wù)主導(dǎo)下，NASA戰(zhàn)略制定辦公室制定了10個(gè)私營(yíng)企業(yè)感興趣并愿意投資的空間商業(yè)應(yīng)用研究領(lǐng)域，生物醫(yī)藥的微重力研究位列其中。生物技術(shù)制藥公司感興趣的空間生物醫(yī)藥研究主要集中在與老年相關(guān)的疾病、腫瘤和感染性疾病的藥物研究，針對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的蛋白質(zhì)結(jié)晶研究以及干細(xì)胞的組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究等方面。

與老年相關(guān)的疾病、腫瘤和感染性疾病的藥物研究

（1）骨質(zhì)丟失藥物研究

美國(guó)加州的安進(jìn)生物制藥公司提供大量研究資金，采用動(dòng)物培養(yǎng)模塊，在微重力下利用小鼠測(cè)試了三種在研藥物：骨保護(hù)素、肌肉生長(zhǎng)抑制素和硬化蛋白抗體。

第一種藥物是骨保護(hù)素。它是一種天然的核因子κB受體活化因子（RANK）配體抑制劑，作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和破骨細(xì)胞的RANK信號(hào)通路抑制骨吸收。2001年5月12日，在航天飛機(jī)第108次任務(wù)中，用24～30只雌鼠在空間開(kāi)展了11天20小時(shí)的飛行試驗(yàn)。研究表明，空間飛行藥物處理組的小鼠骨密度遠(yuǎn)高于空間飛行未處理組和地面對(duì)照組；空間飛行促進(jìn)了骨吸收、降低了骨形成，導(dǎo)致骨密度降低，骨保護(hù)素可通過(guò)抑制骨吸收而增加骨密度。2010年，美國(guó)國(guó)家食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)RANK配體抑制劑人單抗地諾塞麥上市，商品名為Prolia的注射劑用于預(yù)防女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，商品名為Xgeva的注射劑用于骨轉(zhuǎn)移腫瘤的治療。2012年兩款產(chǎn)品的營(yíng)業(yè)額超過(guò)12億美元，2014年?duì)I業(yè)額超過(guò)30億美元。安進(jìn)生物制藥公司繼續(xù)開(kāi)展上市藥物其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)研究，Prolia用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松以及男性骨質(zhì)疏松治療；Xgeva用于治療多發(fā)性骨髓瘤以及預(yù)防乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移。

第二種藥物是肌肉生長(zhǎng)抑制素。該抑制素于1997年被發(fā)現(xiàn)，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族成員，在骨骼肌中廣泛表達(dá)并負(fù)調(diào)節(jié)肌肉的生長(zhǎng)。2007年8月8日，在航天飛機(jī)第118次任務(wù)中， 注射了肌肉生長(zhǎng)抑制素（單跨膜域絲氨酸/蘇氨酸激酶激活素受體IIB型，ActRIIB）的24只小鼠在空間開(kāi)展了12天18小時(shí)的飛行試驗(yàn)。肌肉組織研究表明，空間飛行使肌纖維變小，改變了肌纖維的類(lèi)型（由慢型轉(zhuǎn)向快型）；ActRIIB空間藥物處理組的肌纖維變大，肌衛(wèi)星細(xì)胞被激活。骨組織研究表明，ActRIIB可有效緩解空間小鼠的骨丟失。經(jīng)研究，ActRIIB可以用于治療腫瘤的惡病質(zhì)，有效延長(zhǎng)患者的生存期。肌肉生長(zhǎng)抑制素的藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)被多家生物制藥公司，如安進(jìn)生物制藥公司、惠氏公司、亞原子制藥公司、禮來(lái)公司、輝瑞公司和米洛生物技術(shù)公司，用于治療腫瘤和各種肌肉營(yíng)養(yǎng)不良的臨床Ⅰ和Ⅱ試驗(yàn)研究。

第三種藥物是硬化蛋白抗體。2011年8月7日在航天飛機(jī)第135次任務(wù)中，用30只小鼠在空間開(kāi)展了12天18小時(shí)的飛行試驗(yàn)。研究表明，空間飛行藥物處理組的小鼠骨密度遠(yuǎn)高于空間飛行未處理組和地面對(duì)照組；空間飛行促進(jìn)了骨吸收、降低了骨形成，導(dǎo)致骨密度降低，OPG可通過(guò)抑制骨吸收而增加的骨密度。硬化蛋白抗體顯著增加了骨形成，完全阻止了空間飛行引起的骨丟失。安進(jìn)生物制藥公司與加州大學(xué)伯克利分校聯(lián)合開(kāi)展硬化蛋白抗體Romosozumab的臨床試驗(yàn)研究，用于治療絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松。

（2）肌肉萎縮藥物研究

肌肉萎縮易發(fā)于兩類(lèi)人群：長(zhǎng)期飛行的航天員和老年人。盡管航天員每天進(jìn)行至少2h的身體鍛煉，但仍無(wú)法補(bǔ)償微重力導(dǎo)致的肌肉萎縮。肌肉萎縮在地面更加普遍，而且每個(gè)人在變老過(guò)程中都要經(jīng)歷肌肉的丟失；另外，許多嚴(yán)重疾病，如癌癥，肌肉萎縮更加嚴(yán)重。諾華生物醫(yī)學(xué)研究所利用小鼠在空間微重力環(huán)境下研究肌肉丟失的機(jī)制。諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們用幾年時(shí)間，將加速肌肉丟失的環(huán)指蛋白-1（MuRF-1）進(jìn)行基因敲除，獲得了可抵抗肌肉損失的轉(zhuǎn)基因小鼠。首席科學(xué)家Sam Cadena已于2014年9月將10只MuRF-1敲除小鼠送到“國(guó)際太空站”，完成了3周的在軌實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證MuRF-1敲除小鼠模型是否有效，這對(duì)于MuRF-1靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。

（3）腫瘤藥物輸送技術(shù)研究

全身侵襲的腫瘤化療方案能引發(fā)患者出現(xiàn)惡心、免疫抑制、脫發(fā)甚至器官衰竭等。微囊技術(shù)是一種腫瘤靶向治療方法，能直接將治療藥物輸送到腫瘤組織，顯著緩解全身治療的副作用。NASA的Dennis Morrison博士在2002年“國(guó)際空間站”第5次遠(yuǎn)征任務(wù)開(kāi)展了微囊靜電處理系統(tǒng)（MEPS）項(xiàng)目研究。研究表明，微重力環(huán)境下，不同密度的藥物和包裹液體由于無(wú)沉降不會(huì)產(chǎn)生分層現(xiàn)象，而且借助表面張力包裹藥物的微囊更易形成球形，因此產(chǎn)生的包裹濃縮抗癌藥物的微囊更有效。地面醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，采用微囊技術(shù)進(jìn)行局部注射，能抑制人體前列腺腫瘤和肺腫瘤的生長(zhǎng)；抗癌微囊注射結(jié)合冷凍外科治療，能夠在3周內(nèi)使腫瘤縮小1～2cm。至今，MEPS技術(shù)已有13項(xiàng)專(zhuān)利獲得授權(quán)，2項(xiàng)在受理中。紐維生物制藥公司已獲得該技術(shù)的授權(quán)，針對(duì)乳腺癌的微囊治療技術(shù)正在申請(qǐng)F(tuán)DA的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)10年后將大規(guī)模應(yīng)用于臨床治療。該項(xiàng)研究已被NASA的“國(guó)際空間站”實(shí)驗(yàn)室首席科學(xué)家朱莉·羅賓遜博士列為“國(guó)際空間站”最重要的十大科學(xué)成就中的第一名。

（4）疫苗研究

致病菌的疫苗研究是制藥企業(yè)所關(guān)心的領(lǐng)域。美國(guó)達(dá)勒姆退伍軍人事務(wù)醫(yī)學(xué)中心的Timothy G. Hammond研究員在空間站遠(yuǎn)征任務(wù)16、17、18、19/20、21/22、23/24、25/26和 27/28上， 開(kāi)展了沙門(mén)氏菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、致病菌、銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、李斯特氏菌病和白色念珠菌等致病菌的毒力研究。研究表明，空間飛行中，PipA缺陷的沙門(mén)氏菌感染野生型和Tol1缺失的L2幼蟲(chóng)時(shí)，沙門(mén)氏菌毒力降低；李斯特菌、糞腸球菌、白色念珠菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的毒力降低。這些研究結(jié)果有助于新型減毒活疫苗的開(kāi)發(fā)。

由美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)的Cheryl A.Nickerson博士主持開(kāi)展的重組減毒沙門(mén)氏菌疫苗研究（“國(guó)際空間站”27/28遠(yuǎn)征任務(wù)），實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是在空間創(chuàng)新平臺(tái)上，通過(guò)獲得新的疫苗基因和疫苗再設(shè)計(jì)等手段，提高疫苗的療效與保護(hù)性免疫應(yīng)答，同時(shí)盡量減少不必要的副作用。該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將空間飛行的疫苗與地面的樣品進(jìn)行比較分析，活的樣品用于免疫小鼠模型和固定后電鏡分析，在軌固定的樣品進(jìn)行全基因組表達(dá)譜分析。目前，該項(xiàng)目的試驗(yàn)結(jié)果還沒(méi)有公布。

空間蛋白質(zhì)結(jié)晶的藥物研究

蛋白質(zhì)在空間微重力環(huán)境（無(wú)沉降、無(wú)對(duì)流、低擴(kuò)散）下，形成的結(jié)晶更大，更高度有序、更純、懸浮更均一。地面科學(xué)家用X線晶體學(xué)確定空間形成的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，有助于研究人員設(shè)計(jì)新的藥物。在空間蛋白結(jié)晶方面，NASA和JAXA開(kāi)展了大量商業(yè)研究。

（1)單克隆抗體晶體研究

默克公司早期利用航天飛機(jī)開(kāi)展了一系列蛋白結(jié)晶研究。基于前期研究成果，默克公司自2014年4月起又持續(xù)進(jìn)行了10次單克隆抗體晶體的空間飛行實(shí)驗(yàn)。由首席科學(xué)家Paul Reichert主持，采用手動(dòng)高密度蛋白晶體生長(zhǎng)設(shè)備（HDPCG），在“國(guó)際空間站”上研究默克公司研制的用于治療疾病的單克隆抗體，以期在結(jié)構(gòu)解析、藥物輸送、蛋白純化和生物活性物保存等應(yīng)用中獲得突破。目前研究表明，微重力環(huán)境下獲得的蛋白濃度更高，這不僅可改善現(xiàn)有抗體濃度低、輸液時(shí)間長(zhǎng)的問(wèn)題，也將提高抗體的運(yùn)輸和儲(chǔ)存效率。

（2）蛋白質(zhì)晶體生長(zhǎng)

JAXA在蛋白結(jié)晶方面已開(kāi)展了20多年的研究，致力于獲得高質(zhì)量的蛋白結(jié)晶，300多個(gè)蛋白樣品已被送到太空，80%的蛋白獲得了高質(zhì)量的晶體，這為設(shè)計(jì)新藥提供了重要信息。除了開(kāi)展國(guó)家資助的科研項(xiàng)目外，JAXA也積極鼓勵(lì)藥物研發(fā)公司開(kāi)展空間蛋白結(jié)晶藥物研究。截至目前，日本的Interprotein公司、中外制藥株式會(huì)社和愛(ài)科來(lái)公司都參加了空間蛋白質(zhì)晶體生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。

CASlS獎(jiǎng)勵(lì)空間干細(xì)胞技術(shù)研究

Interprotein公司與日本中外制藥株式會(huì)社公司參加了“JAXA蛋白結(jié)晶計(jì)劃”第2階段實(shí)驗(yàn)系列的第1次實(shí)驗(yàn)（2014年3-5月），Interprotein公司需要獲得高質(zhì)量、共結(jié)晶的蛋白質(zhì)和小分子化合物結(jié)構(gòu)，便于有效的藥物設(shè)計(jì)；日本中外制藥株式會(huì)社通過(guò)微重力高質(zhì)量的晶體生長(zhǎng)，旨在獲得精確的三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，有助于了解候選藥物的結(jié)構(gòu)/功能關(guān)系，開(kāi)發(fā)革命性的新藥物。

ARKRAY公司和東京農(nóng)業(yè)技術(shù)大學(xué)合作，參加“JAXA蛋白結(jié)晶計(jì)劃”第2階段實(shí)驗(yàn)系列的第2次實(shí)驗(yàn)（2014年9-11月）。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)希望通過(guò)對(duì)研發(fā)生物傳感技術(shù)所必不可少的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，獲得高純蛋白樣品的制備方法和結(jié)晶條件，將其應(yīng)用到有助于糖尿病診斷和治療的創(chuàng)新型生物傳感系統(tǒng)。這是世界上首次嘗試?yán)每臻g環(huán)境研發(fā)糖尿病護(hù)理用生物傳感系統(tǒng)。

空間干細(xì)胞的組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究

干細(xì)胞的空間微重力研究有助于藥物篩選、組織工程、細(xì)胞替代治療和細(xì)胞重編程方面的技術(shù)進(jìn)步。為此，空間科學(xué)發(fā)展中心（CASIS）提出了題為“微重力對(duì)干細(xì)胞基本性質(zhì)的影響”的項(xiàng)目征集。2013年，為了鼓勵(lì)空間干細(xì)胞技術(shù)研究，CASIS已宣布授予7位從事干細(xì)胞的研究者獎(jiǎng)項(xiàng)，總獎(jiǎng)項(xiàng)金額達(dá)200萬(wàn)美元。該領(lǐng)域的研究成果一直受到生物制藥企業(yè)的關(guān)注，有望得到企業(yè)資助和聯(lián)合研發(fā)。

3 結(jié)束語(yǔ)

我國(guó)空間站運(yùn)行在即，基于上述論證，國(guó)外空間生物醫(yī)藥商業(yè)應(yīng)用研究可借鑒經(jīng)驗(yàn)如下：①盡早規(guī)劃我國(guó)空間站的商業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，布局站內(nèi)的商業(yè)研究平臺(tái)；②制定各種鼓勵(lì)政策，吸引國(guó)內(nèi)企業(yè)和公司的積極參與，使空間站作為其產(chǎn)品研發(fā)的創(chuàng)新平臺(tái)；③在現(xiàn)有國(guó)外空間生物醫(yī)藥研發(fā)成果基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勢(shì)資源，確定優(yōu)先突破的技術(shù)領(lǐng)域，培育出幾個(gè)重磅級(jí)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。