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        醫(yī)藥中間體合成工藝分析

        2018-05-17 20:19:22任超鑫
        西部論叢 2018年2期
        關(guān)鍵詞:苯乙酸中間體頭孢

        任超鑫

        摘要:醫(yī)藥中間體是藥物合成所需要的一些化工產(chǎn)品或者化工原料,是精細化工的重要組成部分。醫(yī)藥中間體的種類多樣,具有更新?lián)Q代快、需求量大等特點。醫(yī)藥中間體的合成方式多樣,包括脫水縮合反應(yīng)、定向硝化反應(yīng)、醇的催化胺化反應(yīng)、羰基化合物還原反應(yīng)等等?;瘜W(xué)工業(yè)隨著時代發(fā)展,對于環(huán)境的保護要求越來越重視,醫(yī)藥中間體合成工藝在環(huán)保處理方面仍有較大發(fā)展空間。

        關(guān)鍵字: 醫(yī)藥中間體 合成工藝 合成方式 環(huán)保處理

        醫(yī)藥中間體是合成藥物的重要化工產(chǎn)品及化工原料,許多化學(xué)藥物的合成依賴于高品質(zhì)的醫(yī)藥中間體。為了獲得高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體,醫(yī)藥中間體的合成工藝廣受關(guān)注。醫(yī)藥中間體具有較大的生產(chǎn)價值,因其可用之生產(chǎn)藥品,其生產(chǎn)利潤相對于普通的化工產(chǎn)品更高;我國的原材料豐富、原料成本較低,可大批量生產(chǎn)滿足我國需求的同時可大量供應(yīng)國際市場;市場需求量大,如可用于抗生素類生產(chǎn)的苯乙酸在2005年的需求量就達到了1.8萬噸。醫(yī)藥中間體種類繁多,有數(shù)百種,主要包括頭孢類中間體、喹諾酮類藥物中間體、含氟吡啶類中間體等,可用于合成各種抗生素類藥物、抗病毒類藥物、心臟病類藥物等。

        1. 醫(yī)藥中間體研究進展

        我國西藥類藥品主要還是參考國外大制藥公司已有藥品,很少有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品。國際上知名的醫(yī)藥中間體企業(yè)有荷蘭帝斯曼(DSM)公司、德國德固賽(Degussa)公司、英國科萊恩(Clariant)公司、瑞士龍沙(Lonza)公司等,國內(nèi)較領(lǐng)先的醫(yī)藥中間體企業(yè)有浙江新和成股份有限公司、普洛股份有限公司、聯(lián)化科技股份有限公司、安徽八一化工股份有限公司等。針對醫(yī)藥中間體更新?lián)Q代快的問題,我國醫(yī)藥中間體的發(fā)展方向主要是新的醫(yī)藥中間體的研發(fā)或者新的生產(chǎn)工藝的使用,增強企業(yè)自主研發(fā)與創(chuàng)新能力。關(guān)于含氟吡啶類中間體的合成國內(nèi)只有少數(shù)研究單位、生產(chǎn)廠家在研究,有較高的研發(fā)價值。我國是解熱鎮(zhèn)痛類藥物的出口大國,國際市場上關(guān)于此類藥物的需求量仍居高不下,帶動了解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體的發(fā)展,研發(fā)創(chuàng)新前景廣闊。

        2. 醫(yī)藥中間體合成工藝

        傳統(tǒng)醫(yī)藥中間體合成工藝也是多樣的,如苯乙酸的合成可通過不同的水解反應(yīng)獲得。苯乙酸是青霉素的中間體,青霉素起活性的是β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。合成苯乙酸可通過酸性水解法將氯芐先用NaCN氰化再經(jīng)過H2SO4水解獲得。也可通過堿性水解法將將氯芐先用NaCN氰化再經(jīng)過氫氧化鈉水解,水解后經(jīng)過鹽酸酸化獲得苯乙酸。

        重要的一些醫(yī)藥中間體今年來研發(fā)出一些新的合成工藝,克服了傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝中容易出現(xiàn)的環(huán)境污染問題、合成條件苛刻問題、合成產(chǎn)率低問題等。

        頭孢克洛的中間體是C3-氯代頭孢烯酸,傳統(tǒng)的C3-氯代頭孢烯酸合成方法有兩種,其中以是青霉素G鹽為原料,需要經(jīng)過多步氧化、還原,還必須經(jīng)過酯化、擴環(huán)、去乙?;?、水解等步驟合成,步驟繁瑣且合成收率較低,不利于大規(guī)模生產(chǎn);新方法是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料時,需要先進行7-ACA的 7-氨基和4-羧基保護,維持其高活性,再進行親核取代反應(yīng),然后展開對環(huán)外雙鍵的氧化還原,經(jīng)過氯代反應(yīng)、脫保護基及水解反應(yīng)一步完成得到C3-氯代頭孢烯酸。

        2-四氫萘酮近期國內(nèi)需求量大且國際市場空缺,傳統(tǒng)合成工藝是以取代苯乙酸為原料,取代苯乙酸與氯化亞砜反合生成酰氯,酰氯與烯發(fā)生?;磻?yīng)進而合成2-四氫萘酮,傳統(tǒng)方法存在生產(chǎn)成本較高的問題,且溶劑不易回收造成了資源浪費;新方法是采用三氟乙酸酐/磷酸催化反應(yīng)體系,首先通過取代苯乙酸與乙烯發(fā)生反應(yīng),在其反應(yīng)過程中三氟乙酸可以被轉(zhuǎn)化,形成三氟乙酸酐,三氟乙酸酐可以在反應(yīng)中回收利用,新方法節(jié)約了生產(chǎn)成本,對溶劑更好的回收利用,并且溶劑對于生產(chǎn)設(shè)備具有更小的腐蝕性,一步式反應(yīng)簡化了生產(chǎn)條件具有良好的大規(guī)模生產(chǎn)前景。

        對氯苯基丙酮是對氯安非他明的重要中間體,傳統(tǒng)的合成工藝是采用苯乙腈為原料,乙酸鈉條件下,苯乙腈與乙酸乙酯反應(yīng),再經(jīng)過酸化反應(yīng)獲得對氯苯基丙酮,傳統(tǒng)合成工藝對于環(huán)境污染較大,不符合當(dāng)今時代綠色化工的合成生產(chǎn)主題,且苯乙腈成本較高,不利于企業(yè)大規(guī)模生產(chǎn);新合成工藝采用對氯氯芐為合成原料,對氯氯芐與鋅粉在四氫呋喃為溶劑的條件下反應(yīng),反應(yīng)生成對氯芐基鋅四氫呋喃;在對氯芐基氯化鋅的四氫呋喃溶進中加入乙酸酐,然后再加入硫酸通過酸化反應(yīng)得到對氯苯基丙酮。新合成工藝簡單易操作,對氯氯芐原料成本較低,獲得的對氯苯基丙酮產(chǎn)量更高,具有更好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

        3. 醫(yī)藥中間體合成工藝展望

        近年來國家對于科技創(chuàng)新大力支持,每年都投入數(shù)千萬元用于醫(yī)藥新藥研發(fā)工作。藥品的專利保護工作維護了藥品的知識產(chǎn)權(quán),促使原來的仿制藥品企業(yè)向技術(shù)開發(fā)轉(zhuǎn)型。為了得到更好的創(chuàng)新藥品,醫(yī)藥中間體作為藥品的基礎(chǔ),研究者對于醫(yī)藥中間體的研發(fā)與合成工藝創(chuàng)新勢在必行。上述幾例重要醫(yī)藥中間體的合成在經(jīng)過不斷的創(chuàng)新,產(chǎn)生了更適應(yīng)于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝,降低了生產(chǎn)成本、簡化了生產(chǎn)步驟與過程、優(yōu)化了生產(chǎn)條件、向更符合綠色化工的生產(chǎn)工藝上靠攏,同時滿足了社會市場需求與環(huán)境需要。對于未來更多的醫(yī)藥中間體合成工藝發(fā)展,應(yīng)繼續(xù)保持這一基本步調(diào),更好的滿足生產(chǎn)與社會需求,。

        參考文獻

        [1] 徐兆瑜. 醫(yī)藥中間體的發(fā)展和市場前景(二)[J]. 化工中間體, 2003(13):1-6.

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        [3] 劉仲能, 金文清, 沈琴,等. 合成醫(yī)藥中間體4-甲基咪唑的研究[J]. 精細化工, 2000, 17(2):103-105.

        [4] 沈利英, 施嶸. 醫(yī)藥中間體乙酰丙酮的合成方法和應(yīng)用[J]. 安徽化工, 2001(3):18-20.

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