王艷麗 朱嘉理 王永劍 于長(zhǎng)久 張素平

1香港大學(xué)深圳醫(yī)院（廣東深圳 518000）；2北京大學(xué)深圳醫(yī)院（廣東深圳 518000）；3深圳市第六人民醫(yī)院（廣東深圳 518035）

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）又名撲 熱息痛，是臨床常用的止痛、退熱藥物，由于藥物價(jià)格廉價(jià)，止痛、退熱效果良好等得到廣泛運(yùn)用。但是，臨床上對(duì)于APAP藥物使用劑量缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致臨床藥物過(guò)量情況相對(duì)嚴(yán)重［1］。數(shù)據(jù)報(bào)道顯示［2］：在中毒患者中，40.0%由于APAP過(guò)量使用，且多數(shù)患者蓄意服用；部分患者由于嘗試止痛、退熱等過(guò)量使用，從而加劇疾病發(fā)展，嚴(yán)重者將威脅患者生命。目前，臨床上對(duì)于APAP中毒缺乏理想的治療方法，常規(guī)方法以對(duì)癥支持治療為主，該方法雖然能改善患者癥狀，但是長(zhǎng)期療效欠佳，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果［3］。文獻(xiàn)報(bào)道顯示［4-5］：APAP中毒患者采用還原性谷胱甘肽（reduced glu?tathione，GSH）治療效果理想，能有效地改善藥物對(duì)肝功能引起的損傷，藥物能補(bǔ)充肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽，阻止APAP對(duì)肝細(xì)胞造成的損害，但其用法劑量與療程無(wú)明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本課題擬設(shè)定為GSH為治療APAP中毒的解毒劑［6-7］，探討GSH在APAP中毒患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年5月醫(yī)院收治的APAP中毒患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照診治組（n=30）和GSH診治組（n=30）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）頓服APAP攝入劑量達(dá)150 mg/kg者；（2）交錯(cuò)服藥過(guò)量或治療過(guò)量：服藥總量＞150 mg/kg，且＞1/7 d，或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（ALT/INR）檢測(cè)有異常，或最后一次服藥超過(guò)24 h，APAP血漿可檢測(cè)到［8］。（3）能遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦；（2）頓服攝入劑量未達(dá)150 mg/kg；（3）服藥量＜150 mg/kg，或＜1/7 d，或ALT/INR檢測(cè)無(wú)異常，或最后一次服藥超過(guò)24 h，血漿APAP濃度檢測(cè)不到；（4）其他可能導(dǎo)致肝損傷合用藥物中毒病例；（5）既往存在肝炎、酒精性肝病等肝功能受損病例；（6）拒絕簽署同意書進(jìn)入研究者。2組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between 2 groups x±s

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后完善相關(guān)檢查，了解患者APAP中毒的原因、藥物服用劑量等，根據(jù)檢查結(jié)果制定相應(yīng)的治療方案。兩組均給予中毒常規(guī)處理，包括：（1）胃腸道去污染［9-10］；（2）支持治療。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)等加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，包括：液體補(bǔ)充、電解質(zhì)、酸堿平衡，感染、穩(wěn)定生命體征等。GSH診治組：根據(jù)GSH使用評(píng)估表給予GSH，30 mg/（kg·d），見表2。停藥指征：APAP血漿濃度不能檢測(cè)到，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，無(wú)臨肝損害床癥狀后停藥。疑難病例根據(jù)專家建議及臨床情況決定是否延長(zhǎng)給藥時(shí)間［11］。對(duì)照診治組：給予GSH，劑量1.8 g/d，療程14 ～ 30 d［12］。

表2 GSH使用評(píng)估表Tab.2 Use evaluation table for GSH

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）不良反應(yīng)。觀察2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況，包括：低血壓、哮喘、皮疹、瘙癢、嘔吐、惡心、周身不適等情況。（2）肝功能及膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）平。2組治療前、后次日早晨空腹抽取5 mL靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate ami?notransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）水平。采用速率法測(cè)定2組CHE水平，相關(guān)操作必須嚴(yán)格遵循儀器、試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行［13-14］。（3）經(jīng)濟(jì)效益。觀察2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料行檢驗(yàn)，采用例（%）表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，采用表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較GSH診治組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，對(duì)照診治組為23.33%，2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.396，P＜ 0.05），見表3。

表3 2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較Tab.3 Comparison of the incidence of adverse drug reactions in 2 groups after treatment例（%）

2.2 2組治療前、后肝功能及CHE水平比較 2組治療前AST、ALB及CHE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GSH診治組治療后AST、ALB水平低于對(duì)照診治組（P＜0.05）；GSH診治組治療后CHE水平高于對(duì)照診治組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療前、后肝功能及CHE水平比較Tab.4 Comparison of liver function and CHE between 2 groups before and after treatment ±s

表4 2組治療前、后肝功能及CHE水平比較Tab.4 Comparison of liver function and CHE between 2 groups before and after treatment ±s

注：與對(duì)照診治組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05

組別 例數(shù)GSH診治組30對(duì)照診治組30治療前治療后治療前治療后AST（U/L）121.24±32.12 55.12±21.21*#120.51±31.91 93.16±24.16#ALB（g/L）35.48±4.61 29.21±3.12*#35.81±4.62 33.21±3.09#CHE（IU/L）152.15±20.84 166.43±21.35*#150.98±21.04 241.69±18.41#

2.3 2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較 GSH診治組治療后GSH的使用劑量、治療費(fèi)用及住院天數(shù)少于對(duì)照診治組（P＜0.05）。見表5。

3 討論

APAP屬于是一種相對(duì)安全、有效的乙酰苯胺累解熱鎮(zhèn)痛藥物，該藥物屬于是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，且臨床上應(yīng)用的非處方藥劑處方藥物中均含有APAP成分?；颊哂盟幒笏幬飳?huì)迅速被小腸吸收，并且30 min至2 h藥物達(dá)到高峰，然后藥物經(jīng)過(guò)肝臟代謝，80%～90%撲熱息痛經(jīng)肝結(jié)合（葡萄糖醛化和硫化）后形成無(wú)毒產(chǎn)物（葡萄糖醛化和硫化），經(jīng)腎排泄［15-16］。一小部分以原型從腎臟排泄，剩余部分被肝P450細(xì)胞酶氧化后形成高毒代謝產(chǎn)物NAPQI，NAPQI與谷胱甘肽結(jié)合。但是，部分患者由于對(duì)藥物缺乏了解或人為性用藥，導(dǎo)致APAP劑量超標(biāo)現(xiàn)象嚴(yán)重，容易對(duì)機(jī)體肝損傷等產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)［17］。

表5 2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較Tab.5 Comparison of the number of use of GSH，cost and days of hospitalization in 2 groups after treatment ±s

表5 2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較Tab.5 Comparison of the number of use of GSH，cost and days of hospitalization in 2 groups after treatment ±s

組別GSH診治組對(duì)照診治組t值P值例數(shù)30 30 GSH使用劑量（g）24.31±0.53 38.71±2.57 19.294＜0.05費(fèi)用（元）1 663.83±24.21 2 312.66±36.81 20.441＜0.05住院天數(shù)（d）19.74±3.21 27.47±4.16 17.416＜0.05

近年來(lái)，GSH在APAP中毒患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，GSH診治組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，對(duì)照診治組為23.33%，2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。GSH是臨床上常用的治療藥物，屬于是一種抗氧化氨基酸，患者用藥后藥物能迅速轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的巰基尿酸和半胱氨酸結(jié)合物，并且代謝產(chǎn)物最終經(jīng)過(guò)尿液排泄［18］。對(duì)于撲熱息痛過(guò)量服用患者使用GSH能降低藥物的吸收濃度，藥物分解過(guò)程中會(huì)將其轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的葡糖醛化和硫化途徑飽和，最終藥物被進(jìn)一步氧化，使得有毒的NAPQI水平降低，從而能有效地改善患者肝臟水平，實(shí)現(xiàn)解毒效果。本研究中，2組治療前AST、ALB及CHE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GSH診治組治療后AST、ALB水平低于對(duì)照診治組（P＜0.05）；GSH診治組治療后CHE水平高于對(duì)照診治組（P＜0.05）。由此看出：GSH在APAP中毒患者中的治療效果，能有效的改善患者肝臟功能，避免病情進(jìn)一步發(fā)展。目前，臨床上對(duì)于GSH治療APAP中毒患者機(jī)制明確，藥物能促進(jìn)肝內(nèi)GSH合成，并且藥物能支持NAPQI的去氧化作用，減少APAP與蛋白（肝細(xì)胞）的結(jié)合［19］。

從大的角度來(lái)說(shuō)，GSH是人體細(xì)胞可以合成的一種物質(zhì)，該物質(zhì)作為主要的抗氧化劑，是游離自由基的清除劑和肝臟解毒過(guò)程中的必需物質(zhì)，可以保護(hù)我們遠(yuǎn)離中毒引起的氧化反應(yīng)類的損害。其可能機(jī)制如下［20］：（1）中和體內(nèi)游離自由基。解毒第一步，毒物進(jìn)入體內(nèi)，形成毒性化合物，即為游離的自由基，產(chǎn)生氧化損害。GSH作為抗氧化劑，可以中和體內(nèi)游離自由基，從而減輕中毒引起的損害；（2）在解毒的第二階段與毒性化合物結(jié)合形成水溶性的交聯(lián)物后，可以通過(guò)膽、尿排出體外；（3）其他機(jī)制，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)蛋白與DNA的合成；（4）促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，并通過(guò)作用淋巴細(xì)胞從而提高免疫功能。近年來(lái)研究［21］發(fā)現(xiàn)，GSH用藥安全再次得到確認(rèn)。本研究中，GSH診治組治療后GSH的使用劑量、治療費(fèi)用及住院天數(shù)，少于對(duì)照診治組（P＜0.05）。因此，臨床上對(duì)于APAP中毒患者應(yīng)該加強(qiáng)患者病情評(píng)估，了解患者病情變化情況，根據(jù)GSH使用評(píng)估表給予GSH治療，使得患者的治療更具針對(duì)性，提高治療效果，促進(jìn)患者早期恢復(fù)，避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。

綜上所述，應(yīng)用GSH治療APAP中毒的效果良好，能改善患者肝功能水平，降低炎癥因子水平，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

［1］ PAPACKOVA Z，HECZKOVA M，DANKOVA H，et al.Sily?marin prevents acetaminophen?induced hepatotoxicity in mice［J］.PLoS One，2018，13（1）：e0191353.

［2］ CUI Y，ZHANG H，JI M，et al.Hydrogen?rich saline attenuates neuronal ischemia?reperfusion injury by protecting mitochondri?al function in rats［J］.J Surg Res，2014，192（2）：564?572.

［3］ KUMAR R D，PREMNATH U.Novel regimens in the treatment of paracetamol（acetaminophen）poisoning［J］.J Assoc Physi?cians India，2017，65（11）：71?78.

［4］ KAWAKAMI K，MORITANI C，URAJI M，et al.Sake lees hy?drolysate protects against acetaminophen?induced hepatotoxicity via activation of the Nrf2 antioxidant pathway［J］.J Clin Bio?chem Nutr，2017，61（3）：203?209.

［5］ ZHOU Y，YANG L，LIAO Z，et al.Epidemiology of drug?in?duced liver injury in China：a systematic analysis of the Chi?nese literature including 21 789 patients［J］.Eur J Gastroenter?ol Hepatol，2013，25（7）：825?829.

［6］ ZHANG Q，ZHONG F Y，WU M，et al.Efficacy of Jian′ganle（健肝樂）versus Hugan Pian（護(hù)膚片），glucuronolactone and reduced glutathione in prevention of antituberculosis drug?induced liver injury［J］.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2014 ，34（3）：450?455.

［7］ CHEN L，LI S，GUO X，et al.The role of GSH in microcystin?induced apoptosis in rat liver：Involvement of oxidative stress and NF?κB［J］.Environ Toxicol，2016，31（5）：552?560.

［8］ IRIE M，SOHDA T，ANAN A，et al.Reduced glutathione sup?presses oxidative stress in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Euroasian J Hepatogastroenterol，2016，6（1）：13?18.

［9］ WANG C，WANG W，MA S，et al.Reduced glutathione for prevention of renal outcomes in patients undergoing selective coronary angiography or intervention［J］.J Interv Cardiol，2015，28（3）：249?256.

［10］ MUSTHAFA Q A，ABDUL SHUKOR M F，ISMAIL N A S，et al.Oxidative status and reduced glutathione levels in premature coronary artery disease and coronary artery disease［J］.Free Radic Res，2017，51（9?10）：787?798.

［11］ YIN L，MANO J，TANAKA K，et al.High level of reduced glutathione contributes to detoxification of lipid peroxide ?de?rived reactive carbonyl species in transgenic Arabidopsis overex?pressing glutathione reductase under aluminum stress［J］.Physiol Plant，2017，161（2）：211?223.

［12］ 王芳，劉紅燕，李成建.對(duì)乙酰氨基酚所致肝損害文獻(xiàn)概述［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2014，20（3）：166?188

［13］ POHANKA M.Cholinesterase activity assays and their use in the diagnosis of various pathological states including poisoning by neurotoxic agents［J］.Ceska Slov Farm，2017，66（4）：147?153.

［14］ KITAGAKI K，NAKANISHI M，ONO R，et al.Cholinesterase levels predict exercise capacity in cardiac recipients early after transplantation［J］.Clin Transplant， 2018， 32（2）.doi：10.1111/ctr.13170.Epub 2018 Jan 29.

［15］ MO X，TANG H，ZENG L，et al.The value of determination of serum cholinesterase levels in judgment of severity and prog?nosis in patients with severe pneumonia［J］.Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2016，28（1）：38?43.

［16］ 孫亮，燕朋波，李國(guó)鋒，等.雙罐串聯(lián)血漿灌流對(duì)血漿百草枯清除效果的研究［J］.中國(guó)血液凈化，2013，12（3）：149?151.

［17］ LEVEY A S，ATKINS R，CORESH J，et al.Chornic kidney dis?ease as a global public health problem：approaches and initia?tives ?apposition statement from kidney disease improving glob?al outcomes［J］.Kidney Int，2014，72（3）：247 ?259.

［18］ 姚利秀，全金梅，燕朋波.連續(xù)性血漿吸附濾過(guò)治療急性三氯乙烯中毒致急性肝損害患者1例［J］.中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)，2013，2（12）：713?714.

［19］ MIAO Y，ZHONG Y，YAN H，et al． Alprostadil plays a pro?tective role in contrast ?induced nephropathy in the elderly［J］.Int Urol Nephrol，2013，45（4）：1179 ?1185.

［20］ 王瑾珺，徐自強(qiáng)，倪曉潔，等.還原型谷胱甘肽對(duì)馬兜鈴酸腎病小鼠腎臟的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（21）：3524?3527.

［21］ 藺艷，何濤，毛曉燕，等.還原型谷胱甘肽對(duì)腎急性缺血再灌注性損傷的作用［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（8）：1233?1236.