鄭雋 徐夏 付曉燕

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院耳鼻喉科（廣州510010）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）是中國(guó)南方及東南亞地區(qū)最高發(fā)的惡性腫瘤之一［1］。近幾年來(lái)，隨著放療技術(shù)和綜合治療手段的進(jìn)步［2］，鼻咽癌的生存率得到了明顯提高［3］，但仍然有部分患者最終出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌治療方法有限，預(yù)后很差［5-6］。因此，治療前評(píng)估其預(yù)后非常重要。傳統(tǒng)的腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)仍有一些缺陷，臨床醫(yī)生需要更精準(zhǔn)的預(yù)后，以指導(dǎo)個(gè)體化的治療，進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量［7］。

目前認(rèn)為，全身炎癥反應(yīng)是參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，具有潛在的預(yù)后意義［8］。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是臨床診療中常規(guī)檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一。已有不少研究報(bào)道［9-10］認(rèn)為L(zhǎng)DH水平是包括鼻咽癌在內(nèi)多種惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子。但LDH單個(gè)指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值有限，需要聯(lián)合其他指標(biāo)才能更精準(zhǔn)地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。LDH與白蛋白的比值（LDH/albumin ratio，LAR）在鼻咽癌中的預(yù)后意義尚無(wú)沒(méi)有系統(tǒng)的報(bào)道。本研究回顧性分析956例鼻咽癌患者治療前LAR與總生存（overall survival，OS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant?metastasis?free survival，DMFS）的關(guān)系，探討LAR的預(yù)后意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年10月至2009年12月之間在我院初治的鼻咽癌患者共956例，其中男742例，女214例；中位年齡45歲（范圍15～80歲）。臨床分期按照2010年修改的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）組織學(xué)確診的鼻咽癌；（2）無(wú)嚴(yán)重的心、肺、腎及心臟共患??；（3）無(wú)活動(dòng)性炎癥疾病；（4）接受了根治性放療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）多原發(fā)腫瘤；（2）缺少治療前的血清LDH及白蛋白的數(shù)據(jù)。本研究獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。由于本研究是回顧性、觀察性研究，未涉及疾病干預(yù)，因此倫理委員會(huì)豁免了知情同意書的簽署。

1.2 治療方法 Ⅰ～Ⅱ期患者接受單純放療，Ⅲ～Ⅳ期患者接受放化療，化療方案以順鉑±氟脲嘧啶為主。放療技術(shù)包括普通二維放療、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療。

1.3 隨訪 生存隨訪采用電話、信訪、門診復(fù)查及住院等方式。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移隨訪項(xiàng)目包括全身物理檢查、鼻咽鏡、胸片、腹部B超、鼻咽顱底和頸部CT或MRI。OS定義為從確診為放療結(jié)束到死亡時(shí)間或者隨訪截止時(shí)間，DMFS規(guī)定為從確診為放療結(jié)束到物理檢查提示發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先應(yīng)用在線界限值工具（cutoff finder：http：//molpath.charite.de/cutoff/）確定LAR判斷DMFS的最佳界值。用Kaplan?Meier曲線及l(fā)og?rank檢驗(yàn)判斷生存差異。多因素預(yù)后分析則采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型判斷影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。以雙側(cè)P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征 956例患者的基線特征見(jiàn)表1。中位隨訪時(shí)間為74.8個(gè)月?；颊叩?年和5年OS率分別為91.0%和84.4%，3年和5年DMFS率分別為86.2%和86.2%。

表1 956例初診無(wú)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的基線特征Tab.1 The baseline characteristics of 956 treatment?naive metastasis?free nasopharyngeal carcinoma

2.2 LAR判斷DMFS的最佳界值 LAR的分布如圖1A所示，LAR的中位值為3.59（范圍0.25～14.02），其中92.1%的LAR值可以顯著性地區(qū)分DMFS（圖1B）。LAR的判斷無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳界值為0.385（P值為最?。?。

圖1 LAR最佳界限值的確定及其與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系Fig.1 Determination of the optimal cut?off of LAR and its association with the prognosis of nasopharyngeal carcinoma

2.3 LAR與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系 按照最佳界限值，患者被分成低LAR組（LAR ＜0.385，n=617）和高LAR組（LAR＞0.385，n=339）。單因素Kaplan?Meier曲線及l(fā)og?rank檢驗(yàn)顯示，高LAR組的DMFS和OS均顯著差于低CAR組。兩組的DMFS率分別為93.1%vs.73.2%（圖1C，P＜0.001）；兩組的5年OS率分別為91.9%vs.71.3%（圖1D，P＜0.001）。為了進(jìn)一步評(píng)估LAR的預(yù)后意義，將患者的人口學(xué)資料和臨床分期、治療前LAR納入多因素生存分析，結(jié)果（表2）顯示：高LAR（P＜ 0.001）、年齡≥45歲（P＜0.001）、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期（P＜0.001）是鼻咽癌患者OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。而高LAR（P＜0.001）和臨床分期Ⅲ～Ⅳ期（P=0.012）則為DMFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。

表2 鼻咽癌患者OS和DMFS的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of the OS and DMFS of nasopharyngeal carcinoma

3 討論

由于惡性腫瘤具有復(fù)雜的生物學(xué)行為，單純的傳統(tǒng)TNM分期無(wú)法全面地反應(yīng)患者的預(yù)后情況，因此臨床中還需要加上其他生物學(xué)標(biāo)記物來(lái)更精準(zhǔn)地判斷患者的預(yù)后。本研究旨在探討根治性放療前血清LAR對(duì)鼻咽癌無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和OS的預(yù)測(cè)作用，為指導(dǎo)更精準(zhǔn)的預(yù)后判斷和個(gè)體化治療，以及進(jìn)一步提高鼻咽癌患者的生存提供研究數(shù)據(jù)。

生存曲線及Log?rank檢驗(yàn)均顯示高LAR組的DMFS和OS都顯著差于低LAR組。在Cox回歸多因素分析中，校正患者的人口學(xué)特征和傳統(tǒng)TNM分期后，LAR依然是OS和DMFS的指標(biāo)。高LAR水平的鼻咽癌患者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)比低LAR組高了1.3倍，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)則高了1.6倍。這些結(jié)果提示，在TNM分期系統(tǒng)的基礎(chǔ)之上，LAR可以進(jìn)一步細(xì)分鼻咽癌患者的預(yù)后，從而更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)患者的生存率。治療前高LAR的患者可能需要更積極的放療后輔助治療，來(lái)降低這些病人的轉(zhuǎn)移和（或）死亡風(fēng)險(xiǎn)。

LAR的計(jì)算綜合了LDH和白蛋白兩個(gè)重要指標(biāo)，相比于單個(gè)指標(biāo)，可以從不同角度評(píng)估腫瘤基線數(shù)據(jù)，提供更多的預(yù)后信息。既往有若干文獻(xiàn)［11］發(fā)現(xiàn)治療前血清LDH水平是評(píng)估鼻咽癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。LDH是細(xì)胞代謝過(guò)程中將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的關(guān)鍵酶。由于腫瘤細(xì)胞增殖活躍，其微環(huán)境中氧含量急劇降低，更依賴于無(wú)氧酵解來(lái)提供維持其存活及增殖的能量。因此，有學(xué)者認(rèn)為血清中的LDH水平可反映腫瘤負(fù)荷及乏氧程度［12］。而腫瘤組織的乏氧也已被證明與化療及放療的抵抗性有關(guān)［13］。而血清白蛋白水平直觀上可反映腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，而營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差已被證實(shí)與多種腫瘤預(yù)后不良相關(guān)［14］。其次，低白蛋白血癥也反映了全身炎癥反應(yīng)［15］，炎癥與腫瘤之間的相互作用促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。因此，綜合LDH和白蛋白的LAR指標(biāo)，可以將腫瘤負(fù)荷、腫瘤乏氧、營(yíng)養(yǎng)狀況及全身炎癥反應(yīng)等影響鼻咽癌患者放療療效和預(yù)后的指標(biāo)納入，幫助臨床醫(yī)生更全面地評(píng)估評(píng)估其預(yù)后。

本研究的不足之處在于這是一個(gè)單中心、回顧性的研究，其結(jié)論尚需更大的隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證。

綜上，本研究首次提出，LAR指標(biāo)是根治性放療后鼻咽癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子，可用于患者的風(fēng)險(xiǎn)分層以及制定更個(gè)體化的治療方案。

參考文獻(xiàn)

［1］ CHUA M，WEE J，HUI E P，et al.Nasopharyngeal carcinoma［J］.Lancet，2016，387（10022）：1012?1024.

［2］ 朱珊珊，戚樂(lè)，張彬彬，等.鼻咽癌影像學(xué)診斷的進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（19）：3105?3107.

［3］ TANG L L，CHEN W Q，XUE W Q，et al.Global trends in in?cidence and mortality of nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer Lett，2016，374（1）：22?30.

［4］ YANG L，XIA L，WANG Y，et al.Development and external validation of nomograms to predict the risk of skeletal metasta?sis at the time of diagnosis and skeletal metastasis?free survival in nasopharyngeal carcinoma［J］.BMC Cancer，2017，17（1）：628.

［5］ HONG S，ZHANG L.Gemcitabine improves survival in pa?tients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma［J］.Chin J Cancer，2016，35（1）：100.

［6］ ZHANG L，HUANG Y，HONG S，et al.Gemcitabine plus cis?platin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastat?ic nasopharyngeal carcinoma：a multicentre，randomised，open?label，phase 3 trial［J］.Lancet，2016，388（10054）：1883?1892.

［7］ OUYANG P Y，SU Z，MA X H，et al.Comparison of TNM staging systems for nasopharyngeal carcinoma，and proposal of a new staging system［J］.Br J Cancer，2013，109（12）：2987?2997.

［8］ DIAKOS C I，CHARLES K A，MCMILLAN D C，et al.Cancer?related inflammation and treatment effectiveness［J］.Lancet Oncol，2014，15（11）：e493?e503.

［9］ WEI Z，ZENG X，XU J，et al.Prognostic value of pretreat?ment serum levels of lactate dehydrogenase in nonmetastatic na?sopharyngeal carcinoma：single?site analysis of 601 patients in a highly endemic area［J］.Onco Targets Ther，2014，7：739?749.

［10］ PETRELLI F，CABIDDU M，COINU A，et al.Prognostic role of lactate dehydrogenase in solid tumors：a systematic review and meta?analysis of 76 studies［J］.Acta Oncol，2015，54（7）：961?970.

［11］ ZHANG M，WEI S，SU L，et al.Prognostic significance of pre?treated serum lactate dehydrogenase level in nasopharyngeal car?cinoma among chinese population：A meta?analysis［J］.Medi?cine（Baltimore），2016，95（35）：e4494.

［12］ SMITH H，BOARD M，PELLAGATTI A，et al.The effects of severe hypoxia on glycolytic flux and enzyme activity in a model of solid tumors［J］.J Cell Biochem，2016，117（8）：1890?1901.

［13］ YANG M，YANG Y，CUI H，et al.The natural compound gam?bogic acid radiosensitizes nasopharyngeal carcinoma cells under hypoxic conditions［J］.Tumori，2016，102（2）：135?143.

［14］ MA L，WU T，PAN J，et al.The correlation between the com?prehensive nutrition index and quality of life of patients with nasopharyngeal carcinoma treated by intensity?modulated radio?therapy［J］.Nutr Cancer，2014，66（1）：152?158.

［15］ ZHANG Y，ZHOU G Q，LIU X，et al.Exploration and valida?tion of C?reactive protein/albumin ratio as a novel inflammation?based prognostic marker in nasopharyngeal carcinoma［J］.J Cancer，2016，7（11）：1406?1412.