彭茜，李玲，章娜

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 南充 637000)

糖尿病是常見的慢性疾病，在全世界引起大范圍的致殘致死率，預(yù)計(jì)到2030年，全球高達(dá)4.4%的人口患有糖尿病[1]。同時(shí)，腦卒中也被認(rèn)為是危害公共健康的主要疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，腦卒中是繼急性心肌梗死、惡性腫瘤之后排位第三的引起人類死亡的疾病[2]。盡管在過(guò)去的20年中，全世界因腦卒中死亡的人數(shù)有所下降，但在低收入及中等收入國(guó)家中，腦卒中的發(fā)病率卻有上升的趨勢(shì)[3]。在我國(guó)人群中調(diào)查顯示，不管是城市人口還是農(nóng)村人口，在過(guò)去的幾十年里，腦卒中的發(fā)病率都有所增加[4]。不管是回顧性的系統(tǒng)分析還是前瞻

性的流行病學(xué)調(diào)查均顯示，與非糖尿病病人相比，糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[5-7]。對(duì)我國(guó)浙江省人群的一項(xiàng)研究顯示，糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3倍[8]。已有研究發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且其危險(xiǎn)性獨(dú)立于高血壓和糖尿病[9]。但目前對(duì)于尿蛋白在糖尿病合并腦卒中的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。因此本研究擬分析尿蛋白在糖尿病合并腦卒中患者中的水平，進(jìn)一步探討尿蛋白在糖尿病合并腦卒中患者中的作用及可能的機(jī)制，為這類患者的診斷及治療提供臨床線索。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2015年1月至2016年12月的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為2型糖尿病的患者；(2)首次診斷腦卒中的患者，腦卒中包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗死、不明原因的腦卒中。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 任一時(shí)間診斷為糖尿病腎病(無(wú)論分期)的患者；(2)合并急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥、尿路感染、顱腦外傷、急性心肌梗死的患者；(3)近3個(gè)月內(nèi)服用降尿蛋白藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑等。若該糖尿病患者多次住院，則提取最近一次住院期間的臨床資料。

1.2 研究方法

1.2.1 關(guān)于尿蛋白的測(cè)定 尿蛋白的排泄用隨機(jī)尿蛋白肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)估算，替代傳統(tǒng)的24 h尿蛋白定量。留取方法為清晨空腹隨機(jī)中段尿液，立即送檢。送檢的時(shí)間需在患者入院24 h以內(nèi)。本院隨機(jī)尿蛋白肌酐比參考范圍為0.10～3.40 mg/mmol肌酐。

1.2.2 分組及一般資料 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終共179例患者入選，其中單純2型糖尿病患者為A組，共60例；2型糖尿病合并腦卒中的患者為B組，共58例；單純腦卒中患者為C組，共61例。根據(jù)出院時(shí)患腦卒中者的功能恢復(fù)情況分為：恢復(fù)較好組與恢復(fù)較差組。一般資料包括年齡、性別、地區(qū)(城市或農(nóng)村)、2型糖尿病病程、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1C)、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、UACR。其中采用改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)對(duì)出院時(shí)腦卒中患者功能恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)分，恢復(fù)較好組mRS得分為0～2分，恢復(fù)較差組得分為3～5分或死亡的患者[10]。而eGFR則采用日本腎臟協(xié)會(huì)推薦的公式進(jìn)行計(jì)算：eGFR(mL/min/1.73 m2)=(194×血清肌酐)-(1.094×年齡)-0.287(女性×0.739)[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料比較

對(duì)3組研究對(duì)象的年齡、性別、來(lái)自地區(qū)、病程、HbA1C、eGFR進(jìn)行比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 入院時(shí)各組間UACR水平比較

入院時(shí)各組間UACR水平比較分析結(jié)果顯示，B組患者UACR水平最高，與A組、C組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者UACR水平較A組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 出院時(shí)腦卒中功能恢復(fù)情況與入院時(shí)UACR水平關(guān)系分析

出院時(shí)患腦卒中者功能恢復(fù)較好組與恢復(fù)較差組入院時(shí)UACR水平比較顯示，恢復(fù)較好組入院時(shí)UACR水平較低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 一般資料比較

表2 入院時(shí)各組間UACR水平比較(mg/mmol肌酐)

*P<0.05，與B組比較。

表3出院時(shí)腦卒中功能恢復(fù)情況與UACR水平比較(mg/mmol肌酐)

組別例數(shù)UACR恢復(fù)較好組7418.57±2.52恢復(fù)較差組4526.15±4.03

3 討論

既往研究顯示糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)升高，目前認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：(1)糖尿病患者的血管受損(例如脈搏波傳播速度加快、血塊形成、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚)導(dǎo)致了動(dòng)脈硬化，而后者是腦卒中重要的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[12-13]。(2)糖尿病患者易合并低血糖昏迷(原因?yàn)椴贿m當(dāng)?shù)难强刂?、肥胖、認(rèn)知功能障礙、白內(nèi)障、青光眼、腎臟病變、骨質(zhì)疏松、精神疾病，而這些被認(rèn)為是骨折和外傷性腦損傷的危險(xiǎn)因素[14]。同時(shí)，骨折和外傷性腦損傷被認(rèn)為是更容易發(fā)生腦卒中的事件[15]。(3)糖尿病患者可能存在更少的體育鍛煉、不健康的生活方式例如吸煙、過(guò)量飲酒等，同樣在糖尿病患者發(fā)生腦卒中時(shí)起了重要作用[16]。(4)糖尿病患者在疾病控制上缺乏一定的認(rèn)識(shí)、不正確的態(tài)度及較低的執(zhí)行力，而這些同樣被認(rèn)為與腦卒中發(fā)生發(fā)展有關(guān)[17]。(5)在糖尿病患者體內(nèi)，有著更高的炎癥反應(yīng)因子，這些炎癥因子同樣在腦卒中和心血管疾病發(fā)生中起著重要的病理生理作用[18]。(6)同時(shí)，糖尿病患者血液黏稠度增加，有發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)或者至少有凝血與抗凝血系統(tǒng)的失衡，其在腦卒中尤其是腦梗死發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。(7)最后，使用口服藥物治療的糖尿病患者，其藥物的一些副作用可能也參與了腦卒中的發(fā)生。研究顯示一些服用噻唑烷二酮的糖尿病患者，其動(dòng)脈硬化的進(jìn)程可能更快，而更加容易發(fā)生腦卒中[20]。

與24 h尿蛋白定量相比，UACR不管是在臨床工作還是實(shí)驗(yàn)研究中，對(duì)尿蛋白的診斷及監(jiān)測(cè)更為方便快捷。而在多數(shù)糖尿病或高血壓患者中，尿蛋白排泄增多預(yù)示著腎功能的受損。但現(xiàn)有研究顯示，尿蛋白除預(yù)示著腎功能的受損外，正逐步成為例如動(dòng)脈粥樣硬化等系統(tǒng)性疾病的潛在的生化預(yù)測(cè)因子。有研究發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)UACR在≤3.4 mg/mmol肌酐水平內(nèi)小幅度的上升亦與血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[21]。同時(shí)Aguilar等[22]的研究亦顯示，低水平的蛋白尿都可能增加出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且UACR與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系獨(dú)立于腎小球?yàn)V過(guò)率及光抑素C，并且在校正了血壓之后，這種關(guān)系仍然存在。

本實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2型糖尿病合并腦卒中患者UACR水平較單純2型糖尿病組及單純腦卒中組高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而單純腦卒中組與單純2型糖尿病組的UACR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能預(yù)示著合并糖尿病時(shí)，腦卒中患者中的蛋白尿與更為普遍的系統(tǒng)的血管病變有關(guān)，包括內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈內(nèi)膜不適當(dāng)?shù)闹厮堋⒏咚降耐桶腚装彼?、受損的內(nèi)皮釋放組織纖溶酶原激活物、血管外凝血、高水平的炎癥因子、過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)[23-26]，由此其發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此尿白蛋白可能作為腦梗塞發(fā)生的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子，早期對(duì)患者進(jìn)行尿蛋白的檢測(cè)可能提高醫(yī)護(hù)人員及患者的警惕性，對(duì)這類患者進(jìn)行更加密切的隨診，有望做到疾病的早預(yù)防、早知道、早治療。

腦卒中較其他血管疾病而言，出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥的機(jī)率更高，而且腦卒中后需要長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)及照顧，因此會(huì)帶來(lái)更多的家庭負(fù)擔(dān)及醫(yī)療花費(fèi)。研究結(jié)果亦顯示，UACR水平與出院時(shí)腦卒中功能恢復(fù)情況相關(guān)，高水平的UACR與腦卒中預(yù)后較差有關(guān)，結(jié)果與Watanabe等[27]的一致。但目前為止，其機(jī)制尚不清楚。對(duì)這類患者進(jìn)行降尿蛋白的治療有可能對(duì)腦卒中患者的功能恢復(fù)有著積極的臨床意義，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究提供相應(yīng)的證據(jù)。

本研究不足之處：首先是樣本量小，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在樣本量的偏倚。其次沒有矯正其他危險(xiǎn)因素如吸煙、血脂、血壓等，雖然既往有研究顯示UACR可能獨(dú)立于以上這些危險(xiǎn)因素而與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[27]。再者，UACR的變異性很高，即使同一患者同一天任一時(shí)間送檢，結(jié)果都可能差別很大，因此單一標(biāo)本可能不能夠準(zhǔn)確的反應(yīng)蛋白尿的真實(shí)水平。最后，沒有對(duì)腦卒中的亞型進(jìn)行分類分析，有研究顯示，UACR可能在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的病理作用更為突出[27]。

綜上所述，2型糖尿病合并腦卒中患者的UACR水平較單純的2型糖尿病及腦卒中患者更高，而UACR水平與腦卒中患者功能恢復(fù)情況相關(guān)，入院時(shí)高水平的UACR與腦卒中預(yù)后較差有關(guān)。對(duì)尿蛋白的檢測(cè)可能對(duì)2型糖尿病合并腦卒中患者的診斷和治療提供臨床線索。

參考文獻(xiàn)

[1] Wild S,Roglic G,Green A,etal.Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and projections for 2030[J].Diabetes Care,2004,27(5):1047-1053.

[2] World Health Organization,The atlas of heart disease and stroke,http:/www.who.int/cardiovascular_disease/resources/atlas/en/index.html.

[3] Krishnamurthi RV,Feigin VL,Forouzanfar MH,etal.Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during 1990-2010:finding from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet Glob health,2013,1(5):e259-e281.

[4] Wang JH,An ZP,Li B,etal.Increasing stroke incidence and prevalence of risk factors in a low-income Chinese population[J].Neurology,2015,84(4):374-381.

[5] Peters SA,Huxley RR,Woodward M.Diabetes as a risk factor for stroke in women compared with men:a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts,including 775385 individuals and 12539 stroke[J].Lancet,2014,383(9933):1973-1980.

[6] Khoury JC,Kleindorfer D,Alwell K,etal.Diabetes mellitus:a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population[J].Stroke,2013,44(6):1500-1504.

[7] Almdal T,Scharling H,Jensen JS,etal.The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease,stroke,and death:a population-based study of 13000 men and women with 20 years of follow-up[J].Arch Intern Med,2004,164(13):1422-1426.

[8] Guo L,Yu M,Zhong J,etal.Sroke risk among Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in Zhejiang:A population-based prospective study in China[J].International Journal of Endocrinology,2016,2016(3):1-8.

[9] Gerstein HC,Mann JF,Yi Q,etal.Albuminuria and risk of cardiovascular events,death,and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals[J].JAMA,2001,286(4):421-426.

[10] kasner SE.Clinical interpretation and use of stroke scales[J].Lancet Neurology,2006,5(7):603-612.

[11] Brosius FC,Hostetter TH,Kelepouris E,etal.Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease:a science advisory from the American Heart Association Kidney And Cardiovascular Disease Council;the Councils on High Blood Pressure Research,Cardiovascular Disease in the Young,and Epidemiology and Prevention;and the Quality of Care and Outcome Research interdisciplinary Working Group:developed in collaboration with the National kidney Foundation[J].Circulation,2006,114(10):1083-1087.

[12] Yoshida M,Mita T,Yamamoto R,etal.Combination of the Framingham risk score and carotid intima-media thickness improves the prediction of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(1):178-180.

[13] Maeda Y,Inoguchi T,Etoh E,etal.Brachial-ankle pulse wave velocity predicts all-cause mortality and cardiovascular events in patients with diabetes:the Kyushu Prevention Study of Atherosclerosis[J].Diabetes Care,2014,37(8):2383-2390.

[14] Ivers RQ,Cumming RG,Mitchell P,etal.Diabetes and risk of fracture:the Blue Mountains Eye Study[J].Diabetes Care,2001,24(7):1198-1203.

[15] Liao CC,Chou YC,Yeh CC,etal.Stroke risk and outcomes in patients with traumatic brain injury:2 nationwide studies[J].Mayo Clin Proc,2014,89(2):163-172.

[16] Molsted S,Johnsen NF,Snorgaad O.Trends in leisure time physical activity,smoking,body mass index and alcohol consumption in Danish adults with and without diabetes:a repeat cross-sectional national survey covering the years 2000 to 2010[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,105(2):217-222.

[17] Stark Casagrande S,Rios Burrows N,Geiss LS,etal.Diabetes knowledge and its relationship with achieving treatment recommendations in a national sample of people with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(7):1556-1565.

[18] Engstrom G,Stavenow L,Hedblad B,etal.Inflammation-sensitive plasma proteins,diabetes,and mortality and incidence of myocardial infraction and stroke:a population-based study[J].Diabetes,2003,52(2):442-447.

[19] Matsuda T,Morishita E,Jokaji H,etal.Mechanism on disorders of coagulation and fibrinolysis in diabetes[J].Diabetes,1996,45(3):S109-S110.

[20] Xiang AH,Peters RK,Kjos SL,etal.Effect of thiazolidinedione treatment on progression of subclinical atherosclerosis in premenopausal women at high risk for type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(4):1986-1991.

[21] Danziger J.Importance of low-grade albuminuria[J].Mayo Clin Rroc,2008,83(7):806-812.

[22] Aguilar MI,Omeara ES,Seliger S,etal.Albuminuria and the risk of incidence stroke and stroke types in older adults[J].Neurology,2010,75(15):1343-1350.

[23] 趙志勇,繆珩,韋玉和,等.大型血小板比率與2型糖尿病并發(fā)缺血性腦卒中的關(guān)系[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,31(2):211-213.

[24] 王圣龍,唐金榮.腦梗死患者同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,3(6):824-826.

[25] Stachell S.The role of the glomerular endothelium in albumin handling[J].Nat Rev Nephrol,2013,9(12):717-725.

[26] 申玲.血清HMGB1、hs-CRP水平在2型糖尿病及2型糖尿病合并腔隙性腦梗塞患者中的變化[D].四川：川北醫(yī)學(xué)院,2015.

[27] Watanabe Y,Suda S,Kanamaru T,etal.High urinary albumin/creatinine ratio at admission predicts poor functional outcome in patients with acute ischemic stroke[J].Nephrology,2016,22(3):199-204.