楊憶 ，匡扶，王娜，付鈺瑩，余嫻

(1.重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

為了能有效控制血壓，往往需要聯(lián)合使用兩種或兩種以上降壓藥物。鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)是目前高血壓治療的一線藥物之一，無論在單藥治療還是聯(lián)合治療方案中，CCB均為基礎用藥[1]。在聯(lián)合用藥方案中，指南推薦使用兩種不同種類的藥物，而在臨床應用過程中，CCB類藥物除了聯(lián)合其他類型的降壓藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blockers,ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑等)外，還有同時使用兩種CCB治療難以控制的血壓[2]。對于難治性高血壓和腎性高血壓，指南或?qū)＜夜沧R做了相關推薦，如2008年美國心臟協(xié)會(AHA)《難治性高血壓指南》[3]指出， 二氫吡啶類(dihydropyridine，DHP)與非二氫吡啶類(nondihydropyridine，NDHP)聯(lián)合治療，其療效可能優(yōu)于單藥治療，但臨床應用少，臨床療效未得到明確證實；2013年《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》[4]指出，在使用一種鈣拮抗劑聯(lián)合腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(ACEI/ARB)和利尿劑及嚴格控制鈉鹽攝入的情況下，血壓仍不達標者，可聯(lián)合使用兩種不同的鈣拮抗劑。但所有指南或共識均未給出具體的聯(lián)合方案。因此，為了優(yōu)化臨床實踐過程中的聯(lián)合應用方案，對難治性高血壓和腎性高血壓的治療，聯(lián)合使用兩種CCB的現(xiàn)象，我們進行了全面的證據(jù)收集及評價，以GRADE系統(tǒng)評價方法，評估兩種CCB聯(lián)合治療高血壓的循證證據(jù)，以便從有效性和不良反應方面對具體CCB聯(lián)合應用方案進行評價。

1 方法

1.1 提出問題

CCB類藥物根據(jù)化學結(jié)構不同分為二氫吡啶類(DHP)和非二氫吡啶類(NDHP)，NDHP又包括苯烷胺類(代表藥物維拉帕米)和苯噻嗪類(代表藥物地爾硫卓)。針對難治性高血壓和腎性高血壓，我院常用的兩種CCB類藥物聯(lián)合治療方案為氨氯地平聯(lián)合硝苯地平、氨氯地平(或硝苯地平)聯(lián)合地爾硫卓，前者為兩種DHP聯(lián)合，后者為NDHP與DHP聯(lián)合。結(jié)合臨床應用情況及相關指南或共識，提出問題：(1)兩種CCB類藥物聯(lián)合(包括NDHP與DHP聯(lián)合及兩種DHP聯(lián)合)治療高血壓是否有循證證據(jù)？(2)聯(lián)合治療其療效如何？(3)聯(lián)合治療不良反應是否增加？

1.2 以GRADE系統(tǒng)評價方法進行循證證據(jù)評估

定義問題：將臨床問題轉(zhuǎn)化為可回答的形式，根據(jù)PICO原則，將最初的臨床問題轉(zhuǎn)化為可回答的形式——P(患者)：高血壓患者；I(干預措施)：兩種CCB類藥物聯(lián)合治療，包括NDHP與DHP聯(lián)合、兩種DHP聯(lián)合及兩種NDHP聯(lián)合；C(對照組)：單用一種CCB治療，單用DHP或單用NDHP；O(結(jié)局指標)：血壓值(包括收縮壓和舒張壓)、心率、不良反應發(fā)生率。

收集證據(jù)：檢索數(shù)據(jù)庫The Cochrane Library，包括臨床對照實驗數(shù)據(jù)庫(cochrane central register of controlled trials，CENTRAL)和系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫(cochrane database of systematic review，CDSR)；Ovid EBM，包括ACP Joumal Club和DARE；PubMed。檢索詞：“Calcium Channel Blockers”、“hypertension”、“combination therapy”、“dual therapy”以及所有已上市藥物通用名。

檢索結(jié)果處理：通過閱讀文獻的題目和摘要去除明顯和兩種CCB聯(lián)合治療高血壓不相關的查詢結(jié)果，去除非英文文獻。然后通過獲取全文，仔細閱讀，再次去除不相關的文獻。對于檢索結(jié)果中相關的Meta分析、文獻綜述等，繼續(xù)獲取所包含的所有原始文獻，納入原始文獻進行質(zhì)量評價。

證據(jù)質(zhì)量評級：GRADE將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四個等級。無明顯設計缺陷的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)為高級證據(jù)，觀察性研究為低級證據(jù)，如果RCT中存在可能降低質(zhì)量證據(jù)的因素則降級，如果觀察性研究中存在可能升高質(zhì)量證據(jù)的因素則升級。將所有原始研究進行統(tǒng)一的GRADE質(zhì)量評價，根據(jù)原始研究設計類型初步分級后，充分考慮升級或降級因素，最終，每個原始研究的證據(jù)質(zhì)量歸屬于從高到極低的四類之一。流程見圖1。

證據(jù)總結(jié)：即對每一結(jié)局的質(zhì)量分級及效應量估計。GRADE系統(tǒng)評價的證據(jù)總結(jié)是針對每一個結(jié)局指標，利用GRADE profiler軟件實現(xiàn)對每個結(jié)局指標的一個綜合評價，形成結(jié)果總結(jié)表。

2 結(jié)果

2.1 檢索各數(shù)據(jù)庫，經(jīng)篩選后的檢索結(jié)果

按照“1.2”中方法檢索，排除不相關的文獻及非英文文獻后，檢索結(jié)果見表1。其中有1篇Meta分析，2篇文獻綜述。進一步查找Meta分析及文獻綜述中的原始研究，排除3篇，其中一篇無相關結(jié)局指標[5]，一篇未能獲取全文[6]，一篇非口服途徑給藥[7]，其余原始研究均納入，一般情況見表2。所有原始研究中聯(lián)合治療方案均為DHP聯(lián)合NDHP，無兩種DHP或兩種NDHP聯(lián)合治療，具體的聯(lián)合方案包括：地爾硫卓/非洛地平、地爾硫卓/尼群地平、地爾硫卓/樂卡地平、地爾硫卓/硝苯地平、維拉帕米/硝苯地平。結(jié)局指標包括有效性指標及不良反應指標，其中有效性結(jié)局指標包含收縮壓、舒張壓和心率；不良反應由于報道有限，僅比較兩種CCB聯(lián)合治療與單藥治療的總體不良反應發(fā)生率作為不良反應的結(jié)局指標進行綜合評價。

2.2 對納入的文獻進行質(zhì)量評級

根據(jù)“1.2”中證據(jù)評級的方法，將納入的5篇文獻進行質(zhì)量評級(詳見表3)。5篇RCT均存在研究局限性，其中1篇[9]盲法缺失，研究局限性嚴重，減1分，證據(jù)等級降一級，歸為中級，4篇[10-13]盲法缺失和隨機分組不明確，研究局限性極嚴重，各減2分，證據(jù)等級降兩級，歸為低級。最終原始文獻證據(jù)分級結(jié)果為：1篇中級證據(jù)，4篇低級證據(jù)。

表1 文獻檢索結(jié)果

表2 原始研究一般情況

原始研究試驗設計納入標準聯(lián)合治療方案結(jié)局指標Pucci1991[9]RCT原發(fā)性高血壓1級地爾硫卓+非洛地平SBPDBPHRADRaAndreyev1991[10]RCT原發(fā)性高血壓2級合并冠心病地爾硫卓+尼群地平SBPDBPHRADRaFrishman1988[11]RCT輕度高血壓地爾硫卓+硝苯地平SBPDBPHRComerio1993[12]RCT原發(fā)性高血壓;2周觀察期內(nèi),舒張壓為105-119mmHg維拉帕米+樂卡地平SBPDBPHRSaseen1996[13]RCT仰臥位舒張壓基線水平95-115mmHg地爾硫卓+硝苯地平;維拉帕米+硝苯地平SBPDBPHR

a：原始文獻中有不良反應相關報道；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；HR：心率；ADR：不良反應。

2.3 證據(jù)總結(jié)

本文涉及不同干預措施與對照措施間的2種比較：DHP與NDHP聯(lián)合治療與單用DHP比較；DHP與NDHP聯(lián)合治療與單用NDHP比較。對每種比較的每個結(jié)局指標作為一個綜合評價。

與單用DHP相比，DHP與NDHP聯(lián)合治療療效增加，平均收縮壓下降4.77 mmHg(95%CI(-8.41，-1.14))，平均舒張壓下降6.49 mmHg(95%CI(-8.01，-4.97))，心率減慢，平均心率下降6.90次/分(95%CI(-16.2，-2.4))。與單用NDHP相比，DHP與NDHP聯(lián)合治療血壓下降，平均收縮壓下降9.24 mmHg(95%CI(-13.64，-4.84))，平均舒張壓下降9.52 mmHg(95%CI(-11.3，-7.7))，心率反而加快，平均心率增加1.86次/分(95%CI(-0.72,4.44))。與單用任意一種CCB相比，DHP與NDHP聯(lián)合治療不良反應發(fā)生率降低，由45.5%降低到28.6%(OR 0.59，95%CI(0.19,1.79))，差異無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合用藥的不良反應主要有面部潮紅、心悸、乏力、下肢水腫和低血壓等[9-10]，而單藥治療未見低血壓報道。每一個結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量評級均為低級證據(jù)。結(jié)果見表4。

表3 納入文獻質(zhì)量評價表

a:隨機方式不明確；b:分配隱藏缺失。

表4 兩種CCB聯(lián)合治療與單用一種CCB治療高血壓的效果及不良反應的結(jié)果總結(jié)表

WMD(Weighted mean difference):加權均數(shù)差；OR(odds ratio):比值比；CI(confidence interval):置信區(qū)間。

3 討論

通過GRADE評價方法，針對臨床問題，進行文獻檢索、質(zhì)量評級及結(jié)果總結(jié)，兩種CCB聯(lián)合治療高血壓有一定的循證證據(jù)，其聯(lián)合治療方案為DHP聯(lián)合NDHP，原始研究中提及的聯(lián)合方案有：地爾硫卓/非洛地平、地爾硫卓/尼群地平、地爾硫卓/樂卡地平、地爾硫卓/硝苯地平、維拉帕米/硝苯地平。無兩種DHP或兩種NDHP聯(lián)合治療的循證證據(jù)，即臨床常用的硝苯地平聯(lián)合氨氯地平治療高血壓缺乏循證證據(jù)。

與單用任意一種CCB相比，DHP與NDHP聯(lián)合治療高血壓，血壓下降。但對于血壓值改變小于5 mmHg的，即便差異有統(tǒng)計學意義，也無臨床意義。比如，與單用DHP相比，聯(lián)合用藥收縮壓降低4 .77 mmHg，在臨床上并不認為聯(lián)合用藥降低收縮壓更有效。根據(jù)本研究的結(jié)果，DHP與NDHP聯(lián)合用藥適用于：(1)單用DHP治療，舒張壓仍控制不佳的高血壓患者；(2)單用NDHP治療，血壓(舒張壓或收縮壓)仍控制不佳的高血壓患者。

GRADE系統(tǒng)評價方法通常用于指南制訂，本文利用GRADE的方法對臨床藥物治療方案進行循證評價是一種新的嘗試。GRADE的對象為每一個結(jié)局指標，對于臨床醫(yī)生而言，關注的是每一種干預措施或某個藥物帶來的收益，故以結(jié)局指標為對象更加直觀。例如本文涉及高血壓的治療，從療效和不良反應兩方面進行探討，療效相關結(jié)局指標為收縮壓、舒張壓及心率，不良反應相關結(jié)局指標為不良反應發(fā)生率，通過對每一個結(jié)局指標的比較，可直接對藥物治療方案進行評價，選擇合理的治療方案。GRADE有統(tǒng)一、透明的評價方法，充分考慮影響證據(jù)質(zhì)量的因素，對每一個結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量進行分級。本文中所有結(jié)局指標均為低級證據(jù)，表示對效應估計值的確信程度可能有限。

本研究采用血壓值的變化對DHP與NDHP聯(lián)合治療高血壓的療效進行評價，包括收縮壓和舒張壓。與單藥治療相比，DHP與NDHP聯(lián)合治療高血壓療效增加，收縮壓與舒張壓的平均均值下降。我們嘗試根據(jù)現(xiàn)有的研究分析DHP聯(lián)合NDHP治療降壓效果增強的原因：(1)藥代動力學方面：不同種類的CCB在藥代動力學上有一定的相互作用。維拉帕米和地爾硫卓均可以提高硝苯地平的血藥濃度[13]。研究表明[17]，地爾硫卓和維拉帕米均為CYP450抑制劑，可提高經(jīng)CYP3A代謝的藥物的血藥濃度，如硝苯地平[18]。(2)藥效學方面：不同結(jié)構的藥物可影響CCB與受體之間的親和力，動物實驗表明[19]，硝苯地平、尼莫地平、尼索地平等DHP抑制尼群地平與受體結(jié)合，地爾硫卓能增加尼群地平與受體的親和力。鑒于聯(lián)合用藥相關藥代動力學及藥效學研究有限，其增強降壓效果的機制還需進一步研究。

DHP與NDHP聯(lián)合治療，與單用DHP相比，血壓下降、心率減慢；與單用NDHP相比，血壓下降幅度更大、而心率加快。鈣通道亞型可分為L型、T型和N型，其中L型鈣通道是心血管相關的主要通道，調(diào)節(jié)血管平滑肌和內(nèi)皮功能。DHP及NDHP均能抑制L型鈣通道開放，抑制鈣離子進入細胞內(nèi)，擴張外周血管從而降低血壓[20]。但不同種類的CCB組織特性不同。NDHP對血管選擇性與心肌選擇性的比值為1∶1，硝苯地平為10∶1，氨氯地平為1 000∶1[21]。DHP對血管的選擇性較高，而NDHP對心臟的選擇性較高。因此，相關指南[3,4,22]及臨床應用過程中常選擇DHP而非NDHP用于治療高血壓。研究表明[23]，用IC50表示效價強度，地爾硫卓對心臟受體IC50與血管受體IC50的比值為0.3，維拉帕米為1.3，硝苯地平為3.1 。故NDHP較DHP對心臟的抑制作用強，直接減慢心率，而DHP較強的擴張血管作用可引起反射性心率加快。

本文使用GRADE系統(tǒng)評價方法，探討兩種CCB聯(lián)合治療高血壓的循證證據(jù)，存在一定的局限性：(1)由于原始研究數(shù)量有限，未對納入的高血壓人群按其合并癥進行亞組分析。(2)DHP聯(lián)合NDHP治療高血壓與單用一種CCB比較，不良反應發(fā)生率降低。因本研究納入的原始研究只有兩篇涉及不良反應相關報道，僅比較了實驗組與對照組的總體不良反應發(fā)生率，未進行分組討論。根據(jù)原始研究，面部潮紅、乏力等可耐受的不良反應在聯(lián)合用藥組與單藥治療組均有發(fā)生，而低血壓僅在聯(lián)合用藥組發(fā)生，單藥組未見。可能會因某些可耐受的不良反應對總體不良反應發(fā)生率的影響，而掩蓋低血壓等嚴重不良反應的發(fā)生，臨床使用過程中仍需密切監(jiān)測其不良反應。(3)原始研究中具體的藥物推及到同類藥物時，對臨床工作中使用藥理作用相似的其他DHP和NDHP聯(lián)合治療高血壓時仍需謹慎。由于涵蓋有效性及不良反應相關結(jié)局指標的報道有限且證據(jù)質(zhì)量低，故還需開展大樣本、多中心的高質(zhì)量RCT以進一步驗證聯(lián)合用藥方案的有效性及安全性。

本文采用GRADE系統(tǒng)評價方法，尋找臨床實踐中兩種CCB聯(lián)合治療高血壓的循證證據(jù)，結(jié)果表明，DHP聯(lián)合NDHP治療高血壓能提高療效，降低總體不良反應發(fā)生率。該方法是一種可行的尋找藥物治療方案循證證據(jù)的有效方法，利于制訂臨床藥物治療方案，促進臨床合理用藥，值得推廣。

參考文獻

[1] Phillips RA.Current and Future Treatment of Hypertension in the SPRINT Era[J].Methodist Debakey Cardiovascular Journal,2014,11(4):206-213.

[2] Petrak O,Zelinka T,Strauch B,etal.Combination antihypertensive therapy in clinical practice.The analysis of 1254 consecutive patients with uncontrolled hypertension[J].Journal of Human Hypertension,2016,30(1):35-39.

[3] Calhoun DA,Jones D,Textor S,etal.Resistant hypertension:diagnosis,evaluation,and treatment.A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research[J].Hypertension,2008,51(6):1403-1419.

[4] 孫寧玲,霍勇,王繼光,等.難治性高血壓診斷治療中國專家共識[J].中國介入心臟病學雜志,2013,5(2):69-74.

[5] Kaesemeyer WH,Carr AA,Bottini PB,etal.Verapamil and Nifedipine in Combination for the Treatment of Hypertension[J].Journal of Pharmacology,1994,34(1):48-51.

[6] Nalbantgil I,Onder R,Kiliccioglu B,etal.Combination therapy with verapamil and nitrendipine in patients with hypertension[J].Journal of Human Hypertension,1993,7(3):305-308.

[7] Kiowski W,Erne P,Linder L,etal.Arterial vasodilator effects of the dihydropyridine calcium antagonist amlodipine alone and in combination with verapamil in systemic hypertension[J].American Journal of Cardiology,1990,66(20):1469-1472.

[8] Alviar CL,Devarapally S,Nadkarni GN,etal.Efficacy and safety of dual calcium channel blockade for the treatment of hypertension: a meta-analysis[J].American Journal of Hypertension,2013,26(2):287-297.

[9] Pucci PD,Pollavini G,Zerauscheck M,etal.Acute effects on exercise tolerance of felodipine and diltiazem,alone and in combination,in stable effortangina[J].European Heart Journal,1991,12(1):55-59.

[10] Andreyev N,Bichkov I,Skutelis A,etal.Comparison of diltiazem,nitrendipine,and their combination for systemic hypertension and stable angina pectoris[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology,1991,18(6):S73-76.

[11] Frishman W,Charlap S,Kimmel B,etal.Diltiazem,nifedipine, and their combination in patients with stable angina pectoris:effects on angina,exercise tolerance,and the ambulatory electrocardiographic ST segment[J].Circulation,1988,77(4):774-786.

[12] Comerio G,Cuspidi C,Bocciolone M,etal.Antihypertensive and humoral effects of verapamil and lacidipine in combination in hypertensive patients[J].Journal of Hypertension Supplement Official Journal of the International Society of Hypertension,1993,11(5):S336-337.

[13] Saseen JJ,Carter BL,Brown TE,etal.Comparison of nifedipine alone and with diltiazem or verapamil in hypertension[J].Hypertension,1996,28(1):109-114.

[14] Sica DA.Combination Calcium Channel Blocker Therapy in the Treatment of Hypertension[J].Journal of Clinical Hypertension,2001,3(5):322-327.

[15] Kiowski W,Erne P,Linder L,etal.Arterial vasodilator effects of the dihydropyridine calcium antagonist amlodipine alone and in combination with verapamil in systemic hypertension[J].American Journal of Cardiology,1990,66(20):1469-1472.

[16] Saseen JJ,Carter BL.Dual calcium-channel blocker therapy in the treatment of hypertension[J].Annals of Pharmacotherapy,1996,30(7-8):802-810.

[17] Jacob LP,Malhotra D,Chan L,etal.Absence of a dose-response of cyclosporine levels to clinically used doses of diltiazem and verapamil[J].American Journal of Kidney Diseases,1999,33(2):301-303.

[18] OHASHI K,Sudo T,Sakamoto K,etal.The Influence of Pretreatment Periods with Diltiazem on Nifedipine Kinetics[J].Journal of Clinical Pharmacology,1993,33(3):222-225.

[19] Ehlert FJ,Roeske WR,Itoga E,etal.The binding of [3H] nitrendipine to receptors for calcium channel antagonists in the heart,cerebral cortex,and ileum of rats[J].Life Sciences,1982,30(25):2191-2202.

[20] Tamargo J，Ruilope LM.Investigational calcium channel blockers for the treatment of hypertension[J].Expert opinion on investigational drugs,2016,25(11):1295-1309.

[21] Godfraind T，Salomone S，Dessy C,etal.Selectivity scale of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies[J].Journal of cardiovascular pharmacology,1992,20(6):S34-41.

[22] 國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會,中國醫(yī)師協(xié)會高血.高血壓合理用藥指南[J].中國醫(yī)學前沿雜志(電子版),2015(6):22-64.

[23] Spedding M,Fraser S,Clarke B,etal.Factors modifying the tissue selectivity of calcium-antagonists[J].J Neural Transm Suppl,1990,31(31):5-16.