高毅東，黃俊山，張 瑜，陳銘奇

(1. 福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350000； 2. 福建省中醫(yī)藥研究院,福州 350000；3. 福建省中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福州 350000)

失眠是指主觀或客觀上的睡眠質(zhì)量或數(shù)量達(dá)不到人體需要并影響白天日?；顒?dòng)的一類疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“不得臥”“不得眠”“目不瞑”范疇，其病位在心，但與肝密切相關(guān)[1]。肝經(jīng)起于足，循身側(cè)上達(dá)巔頂，肝氣條暢則全身氣機(jī)不失其常，氣機(jī)條暢則寤寐得宜，一有怫郁則陰陽(yáng)失和而致不寐?！堆C論》:“人寤則魂游于目，寐則返于肝”，可見(jiàn)肝在睡眠中起著重要的作用，肝不藏魂是失眠的重要病機(jī)[2]。臨床上，從肝論治方藥治療失眠有效率達(dá)82.89%[3]。外治方面,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過(guò)脈沖磁場(chǎng)刺激額、頂葉降低大腦興奮性，進(jìn)而促進(jìn)睡眠。額、頂葉是認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)的重要中樞，亦為肝經(jīng)在頭部的循行部位，肝經(jīng)運(yùn)行失常在腦葉存在腦電信號(hào)增高的表現(xiàn)[4]，經(jīng)顱磁刺激通過(guò)降低大腦興奮性亦可起到調(diào)達(dá)肝氣的作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠是非快動(dòng)眼(NREM)和快動(dòng)眼(REM)2個(gè)睡眠時(shí)相交替循環(huán)3～5次的過(guò)程。NERM睡眠時(shí)相分為4期，其中1、2期為淺睡眠，易被喚醒，3、4期為深睡眠，不易被喚醒[5]。失眠患者表現(xiàn)為睡眠時(shí)間減少,潛伏期延長(zhǎng),S2、S3、S4、REM期時(shí)間減少[6]。M. Massimini[7]認(rèn)為，經(jīng)顱磁刺激可作為物理手段誘導(dǎo)慢波而改善睡眠。本研究試從循證醫(yī)學(xué)角度，探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)比其他非經(jīng)顱磁刺激對(duì)失眠患者各睡眠參數(shù)的具體影響。

1 研究方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與非經(jīng)顱磁刺激(包括藥物及其他非藥物療法)治療失眠睡眠參數(shù)影響的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種為中英文；納入對(duì)象：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《國(guó)際疾病和分類》第10版(ICD-10)非器質(zhì)性失眠、《精神障礙的診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)原發(fā)性失眠、《中國(guó)精神疾病分類方案與分類標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)失眠癥等，排除繼發(fā)性原因(包括戒斷、焦慮、抑郁等)；干預(yù)措施：試驗(yàn)組為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激為主，對(duì)照組為非經(jīng)顱磁刺激，余常規(guī)治療2組需相同，療程不限；結(jié)局指標(biāo)：多導(dǎo)睡眠圖(PSG)、匹茲堡睡眠質(zhì)量評(píng)分(PSQI)、臨床療效，其中PSG為必備指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除綜述、基礎(chǔ)研究等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及對(duì)照、結(jié)局指標(biāo)不合適者。

1.3 檢索

檢索萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)、Embase及PubMed5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),時(shí)間從建庫(kù)至 2016年10月。中文檢索式為(失眠OR不寐OR睡眠障礙)AND(經(jīng)顱磁刺激OR磁療OR磁)，在主題詞中檢索。英文檢索式(“Magnetic Field Therapy” OR “Transcranial Magnetic Stimulation”) AND (“Sleep Initiation and Maintenance Disorders”O(jiān)R“insomnia)。

1.4 文獻(xiàn)納入、排除及資料提取

由2名研究者單獨(dú)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，有疑議進(jìn)行商討，仍有疑議請(qǐng)專家判別。確定納入文獻(xiàn)后，提取文獻(xiàn)中包括作者、樣本量、干預(yù)措施、刺激方式、結(jié)局指標(biāo)、儀器型號(hào)等。提取資料后采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)各試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)P>0.05或I2<50%則采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.05或I2>50%時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)、連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)表示。

1.5 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具7個(gè)評(píng)價(jià)條目對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),包括選擇偏倚，如隨機(jī)及分配隱藏方式；實(shí)施偏倚，如研究者與受試者盲法；測(cè)量偏倚，如測(cè)量者的盲法；隨訪偏倚，如不完全報(bào)告結(jié)局；報(bào)告偏倚，如選擇性報(bào)告結(jié)局及其他偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按預(yù)定檢索策略檢索5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索出552篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入Note Express軟件，查找重復(fù)題錄及閱讀題目和摘要后，33篇文獻(xiàn)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)，獲取全文進(jìn)一步篩選后，最終納入7個(gè)研究[8-14]共442例受試者。

2.2 納入研究的基本特征

表1顯示，基線可比性均為“可比”，受試對(duì)象均為原發(fā)性失眠患者。試驗(yàn)組干預(yù)措施為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，對(duì)照組為鎮(zhèn)靜催眠藥或偽經(jīng)顱磁刺激治療。結(jié)局指標(biāo):一是多導(dǎo)睡眠圖(PSG)有7個(gè)研究報(bào)道[8-14]；二是匹茲堡睡眠質(zhì)量評(píng)分(PSQI)有4篇研究報(bào)道[9-12]；三是臨床療效，有2個(gè)研究報(bào)道[13-14]。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的7篇文獻(xiàn)中2篇[10,14]提及隨機(jī)方式，偏倚為“低分險(xiǎn)”，1篇[8]未按隨機(jī)方式，偏倚為“高風(fēng)險(xiǎn)”，余研究隨機(jī)方式未知，偏倚為“不清楚”，7篇研究中結(jié)局指標(biāo)均完整，故隨訪偏倚及報(bào)告偏倚均為“低分險(xiǎn)”，2篇[11-12]提及雙盲方法，偏倚為“低風(fēng)險(xiǎn)”，余是否盲法均為“不清楚”; 是否存在其他偏倚均為“不清楚”。

2.4 治療結(jié)局

2.4.1 對(duì)比非經(jīng)顱磁刺激各睡眠參數(shù)的治療效應(yīng) 表2顯示，7個(gè)研究[8-14]報(bào)道經(jīng)顱磁刺激對(duì)比非經(jīng)顱磁刺激對(duì)睡眠參數(shù)的影響，其中睡眠時(shí)間及REM%異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型，余睡眠參數(shù)異質(zhì)性均較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在睡眠時(shí)間、睡眠潛伏期及S1%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在睡眠效率、覺(jué)醒次數(shù)、覺(jué)醒時(shí)間、S2%、S3%及REM%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4.2 對(duì)比藥物各睡眠參數(shù)的治療效應(yīng) 表3顯示，5個(gè)研究[8-10,12-13]報(bào)道經(jīng)顱磁刺激對(duì)比藥物對(duì)睡眠參數(shù)的影響，其中睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)、S2%、S3%異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，余睡眠參數(shù)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、覺(jué)醒時(shí)間及S1%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在覺(jué)醒次數(shù)、S2%、S3%、REM%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)比非經(jīng)顱磁刺激對(duì)各睡眠參數(shù)影響的Meta分析結(jié)果

表3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)比西藥對(duì)各睡眠參數(shù)影響的Meta分析結(jié)果

2.4.3 睡眠質(zhì)量量表評(píng)分(PSQI)比較 圖1顯示，4個(gè)研究[9-12]報(bào)道了經(jīng)顱磁刺激對(duì)PSQI的影響，其異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，經(jīng)顱磁刺激可減低PSQI睡眠質(zhì)量量表評(píng)分，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-2.84，95%CI[-5.30，-0.38]，P<0.05)。

圖1 治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組睡眠量表評(píng)分(PSQI)的Meta分析

2.4.4 臨床療效比較 圖2顯示，2個(gè)研究[13-14]報(bào)道了經(jīng)顱磁刺激治療失眠的臨床療效，其異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，經(jīng)顱磁刺激可提高臨床療效，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%CI[1.03，1.44]，P<0.05)。

圖2 治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效Meta分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，寤寐是陰陽(yáng)二氣作用于人體所產(chǎn)生的生理反應(yīng)?！鹅`樞·口問(wèn)》：“陽(yáng)氣盡陰氣盛則目瞑，陰氣盡陽(yáng)氣盛則寤矣?！薄额愖C治裁》曰:“陽(yáng)氣自動(dòng)而之靜，則寐；陰氣自靜而之動(dòng)，則寤；不寐者，病在陽(yáng)不交陰也。”正常的睡眠是陰平陽(yáng)秘的表現(xiàn)，失眠是陰陽(yáng)失衡的結(jié)果[15]。肝體陰用陽(yáng)，在調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、氣機(jī)、情志中有重要作用。肝藏血，血攝魂，若肝氣郁結(jié)、氣血調(diào)攝失常易致魂失其位、升降失常、情志不暢是為不寐。

磁場(chǎng)廣泛存在于人體和宇宙之間，以無(wú)形的磁場(chǎng)帶動(dòng)人體有形的氣血運(yùn)行，氣血調(diào)和則肝得濡養(yǎng)、魂魄得寧，以達(dá)到陰陽(yáng)平衡的健康狀態(tài)[16]。重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(rTMS)利用磁場(chǎng)原理，低頻(≤1 Hz)可抑制大腦皮質(zhì)興奮性，高頻(≥5 Hz)可提高興奮性。刺激部位以左右額、頂葉區(qū)為主，該區(qū)為肝經(jīng)的主要循行部位。滕晶[4]發(fā)現(xiàn)，肝氣郁結(jié)者存在腦電增高的表現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激通過(guò)低頻刺激肝經(jīng)循行部位，即額、頂葉區(qū)可減低腦電信號(hào)，起到疏肝達(dá)郁的作用。人體睡眠-覺(jué)醒周期由興奮性和抑制性兩類遞質(zhì)調(diào)節(jié)，失眠患者腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)明顯減低[17]，而低頻rTMS可促進(jìn)其釋放進(jìn)而改善睡眠，體現(xiàn)中醫(yī)“虛則補(bǔ)之”的辨治法則。此外研究[18-19]發(fā)現(xiàn),低頻rTMS可促進(jìn)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)5-羥色胺及γ-GABA的釋放，5-羥色胺減少是焦慮狀態(tài)的因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝可調(diào)暢情志、通達(dá)氣機(jī)，肝氣郁結(jié)易致氣機(jī)失常而不寐，因此劉運(yùn)洲[20]認(rèn)為低頻刺激可緩解焦慮從而改善睡眠。綜上，經(jīng)顱磁刺激可能是通過(guò)疏肝而改善睡眠質(zhì)量的。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rTMS治療失眠的優(yōu)勢(shì)在于增加S2、S3、REM睡眠期。慢波睡眠分為S3和S4期，有利于體力和精神的恢復(fù)[21]。S4期隨年齡增大而逐漸減少。本研究納入的患者年齡偏大，不排除這方面的因素，且7篇文獻(xiàn)中僅1篇[14]記錄S4期。另外在睡眠監(jiān)測(cè)中，S1期各項(xiàng)睡眠指標(biāo)不穩(wěn)定，不利于取樣而發(fā)生誤差，S2、S3睡眠及S3、S4睡眠的區(qū)分往往并不容易[22]，故張春華[8]將S3期和S4期合并記錄。REM睡眠受年齡影響相對(duì)較小，隨睡眠時(shí)間的減少而減少。經(jīng)顱磁刺激治療效應(yīng)受刺激部位、刺激頻率、刺激強(qiáng)度的影響[23]。本研究納入7篇臨床研究在這3個(gè)方面都是相同的，均為Magstim系列產(chǎn)品，故其治療效應(yīng)是相似的。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激對(duì)比非經(jīng)顱磁刺激包括藥物等在覺(jué)醒次數(shù)、S2期、S3期、REM睡眠期等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在綜合以上因素下，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(low-frequency rTMS)可提高慢波睡眠時(shí)間及REM睡眠相，進(jìn)而提高睡眠質(zhì)量且臨床療效明顯。

綜上，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可增加慢波睡眠及REM睡眠，從而提高睡眠質(zhì)量。但本研究納入的7篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量參差不齊，未來(lái)仍需更多的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并納入有關(guān)肝郁證失眠患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得以證實(shí)。

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