張博佳， 談 敏， 袁應(yīng)華， 王昌惠

(1. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院感染科，上海 200072； 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院呼吸科，上海 200072；3. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院檢驗科，上海 200072)

超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β lacta-mases, ESBLs)通常是由腸桿菌科細(xì)菌(特別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌)產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)，能夠水解青霉素類、第三代頭孢菌素和單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗生素[1]。自1983年被首次發(fā)現(xiàn)后，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌分離率逐年增高，并呈世界流行性趨勢，不僅出現(xiàn)院內(nèi)爆發(fā)感染，也出現(xiàn)社區(qū)流行趨勢[2]。產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌(extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae, ESBL-PE)是社區(qū)或醫(yī)院獲得性肺部感染、尿路感染、血流感染、腹腔感染等的致病菌。因臨床常用的第三代頭孢菌素類抗生素對其無效，常延遲了有效抗生素的使用時間，產(chǎn)生不良后果，包括增加死亡率、延長住院天數(shù)、增加住院費用等，需要予以重視。目前我國ESBL-PE致肺部感染的危險因素研究并不多見。因此，明確肺部感染中ESBLs感染的相關(guān)危險因素，對臨床醫(yī)生及時辨別產(chǎn)ESBLs菌株感染并指導(dǎo)臨床用藥有重要價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2016年1月1日至2016年12月31日肺部影像學(xué)證實有肺部感染患者的痰標(biāo)本進行培養(yǎng)，剔除同一患者相同病原體(取首次培養(yǎng)陽性的菌株)，共篩選出ESBLs陽性腸桿菌科細(xì)菌149株，作為病例組，ESBLs陰性腸桿菌科細(xì)菌106株，作為對照組。

1.2 方法

根據(jù)病史和影像學(xué)資料記錄患者基本情況，包括肺炎分型、性別、年齡、科室、痰培養(yǎng)結(jié)果、胸部影像學(xué)分層(單側(cè)或雙側(cè)肺葉)、是否為氣管插管或氣管切開狀態(tài)、慢性病史情況(慢性支氣管炎或COPD史、糖尿病、心臟病、高血壓、既往腦卒中或腦部手術(shù)史、惡性腫瘤病史)等；根據(jù)實驗室檢查記錄患者的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、C反應(yīng)蛋白、尿素氮、肌酐、D-D二聚體數(shù)值；根據(jù)醫(yī)囑記錄患者痰培養(yǎng)前抗生素使用情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 菌株分布情況

菌株類型分布依次為肺炎克雷伯菌共214株、大腸埃希菌共25株、奇異變形桿菌共12株、產(chǎn)酸克雷伯菌共2株、肺炎克雷伯菌臭鼻亞種共2株；其中奇異變形桿菌ESBL陽性率最高，為91.7%(11/12)，其次為大腸埃希菌64.0%(16/25)和肺炎克雷伯菌56.1%(120/214)。ESBLs陽性菌中肺炎克雷伯菌比例最高，為80.5%(120/149)。菌株科室分布情況見表1。

表1 菌株科室分布情況

2.2 入組患者的臨床特征

共有255例患者入組，其中男性患者195例，平均年齡(67.01±15.79)歲；女性患者60例，平均年齡(67.83±16.23)歲；總體分為兩組： 病例組(n=149，58.4%)和對照組(n=106，41.6%)。兩組患者在年齡≥60歲、醫(yī)院獲得性肺炎、心臟病、既往腦卒中或腦部手術(shù)史、培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用二種以上抗生素和培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在其他指標(biāo)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2入組患者的臨床特征

項 目N(n=255)ESBL(-)(n=106)ESBL(+)(n=149)P值男性195(76 5)80(75 5)115(77 2)0 751年齡/歲67 20±15 8666 03±14 8168 04±16 580 319 <6069(27 1)36(34 0)33(22 1) ≥60186(72 9)70(66 0)116(77 9)0 036白細(xì)胞/(×109·L-1)10 04±4 819 56±5 0410 39±4 630 177中性粒細(xì)胞/(%)78 12±13 3377 45±13 5878 59±13 180 501C反應(yīng)蛋白/(mg·L-1)58 78±64 6856 58±66 0660 34±63 850 648尿素氮/(mmol·L-1)7 88±5 387 65±5 128 05±5 570 553肌酐/(μmol·L-1)90 19±87 2996 58±104 1085 64±73 060 325D?D二聚體/(mg·L-1)4 32±7 674 55±8 474 16±7 070 694醫(yī)院獲得性肺炎187(73 3)62(58 5)115(77 2)0 001胸部影像學(xué)(雙側(cè)肺葉)227(89 0)91(85 8)136(91 3)0 172氣管插管或氣管切開狀態(tài)121(47 5)44(41 5)77(51 7)0 109慢性支氣管炎或COPD史55(21 6)20(18 9)35(23 5)0 376糖尿病55(21 6)22(20 8)33(22 1)0 790心臟病66(25 9)19(17 9)47(31 5)0 014高血壓147(57 6)54(50 9)93(62 4)0 068既往腦卒中或腦部手術(shù)史100(39 2)26(24 5)74(49 7)<0 001惡性腫瘤病史30(11 8)13(12 3)17(11 4)0 835培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用二種以上抗生素?161(63 1)41(38 7)120(80 5)<0 001培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素??181(71 0)55(51 9)126(84 6)<0 001

*包括青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、糖肽類、磷霉素、替加環(huán)素等；**包括三代、四代頭孢菌素、氨曲南、β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類

2.3 危險因素分析

2.3.1 單因素分析 采用Logistic回歸方法進行單因素分析，根據(jù)表3所示： 年齡≥60歲、醫(yī)院獲得性肺炎、心臟病、既往腦卒中或腦部手術(shù)史、培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用二種以上抗生素和培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素更容易發(fā)生ESBL-PE感染。

2.3.2 多因素分析 將單因素分析中P<0.05的變量采用二元Logistic回歸進行多因素分析，結(jié)果顯示心臟病不是ESBL-PE引起肺部感染的獨立危險因素，剔除后重新做回歸分析得到： 年齡≥60歲、醫(yī)院獲得性肺炎、既往腦卒中或腦部手術(shù)史、培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用二種以上抗生素和培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素為ESBL-PE引起肺部感染的獨立危險因素，OR值分別為2.606、2.217、2.504、4.664和2.223，見表4。

表3 單因素分析ESBL-PE引起肺部感染的危險因素

(續(xù)表3)

表4 多因素分析ESBL-PE引起肺部感染的危險因素

3 討 論

ESBLs流行是全世界共同面對的嚴(yán)峻問題，ESBL-PE的感染對患者及公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。本文研究了ESBL-PE的菌株分布、科室分布等臨床感染特征，并回顧性分析了ESBL-PE感染患者的臨床資料，以同期分離到的感染ESBL陰性腸桿菌科細(xì)菌的患者為對照，探討感染ESBL-PE患者的臨床危險因素，以便制定高效感控方案，延緩或控制ESBL-PE的流行。

本研究中，分離到的腸桿菌細(xì)菌中主要為肺炎克雷伯菌，ESBL(+)和ESBL(-)所占比例分別為80.5%(120/149)和88.7%(96/106)。這可能與本研究所選的標(biāo)本為痰有關(guān)，這與國外肺炎病原體分析結(jié)果相符合[3-4]。腸桿菌科細(xì)菌作為肺部感染患者分離出的革蘭陰性桿菌的重要組成部分，其產(chǎn)生耐藥原因主要包括產(chǎn)ESBLs[5]、產(chǎn)AmpC β內(nèi)酰胺酶[6]、產(chǎn)碳青霉烯酶[7]、產(chǎn)對酶抑制劑耐藥的β內(nèi)酰胺酶[8]等。

本研究中，菌株分離前5位的科室分別為腦外科、急診病房、SICU、呼吸科、血液科，其中急診病房和腦外科ESBL(+)菌分離株數(shù)高于ESBL(-)菌，ESBLs分離率分別為86.3%和64.0%，明顯高于其他科室，說明我院急診病房和腦外科ESBLs感染情況較其他科室嚴(yán)重，這可能與急診病房和腦外科患者多為重癥患者，更有接受機械通氣、氣管插管和氣管切開等侵入性操作的可能性，容易受到侵襲感染；同時，急診病房患者多由急診搶救室等收入院，多數(shù)已在搶救室接受過抗生素聯(lián)合治療，并且因搶救室感染環(huán)境較為復(fù)雜，人員流動大，醫(yī)護人員手衛(wèi)生欠佳和醫(yī)療設(shè)備消毒不徹底、患者抵抗力低下等原因，易受到各種病原體，特別是腸桿菌科細(xì)菌的感染。

前期研究表明產(chǎn)ESBLs危險因素研究大部分集中在尿路感染、腹腔感染和血流感染中。Al-Yousef等[9]研究發(fā)現(xiàn)尿路感染中，ESBL-PE的危險因素包括糖尿病、復(fù)發(fā)的尿路感染、既往使用抗生素和既往護理醫(yī)院治療；Ha等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)血流感染中產(chǎn)ESBL大腸埃希菌相關(guān)危險因素包括肝病、免疫抑制劑的使用，近期手術(shù)和使用頭孢菌素或喹諾酮類藥物；Ben-Ami等[11]研究發(fā)現(xiàn)在社區(qū)中，ESBL-PE感染的危險因素包括近期使用抗生素、長期居住于護理機構(gòu)、最近住院治療、年齡>65歲和男性；Boontham等[12]發(fā)現(xiàn)在腹腔感染中，醫(yī)院感染是獨立危險因素。本研究顯示，產(chǎn)ESBLs腸桿菌菌科細(xì)菌肺部感染的獨立危險因素包括年齡≥60歲、醫(yī)院獲得性肺炎、既往腦卒中或腦部手術(shù)史、培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用二種以上抗生素和培養(yǎng)前經(jīng)驗性使用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素，與上述結(jié)果基本一致。

對于高齡患者，這可能與老年患者支氣管纖毛功能減弱、排痰功能減退、免疫力低下、定植菌轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥揪嘘P(guān)；同時，高齡患者在感染時全身炎癥反應(yīng)能力可能下降，可能合并存在基礎(chǔ)肺病或心腦血管疾病，容易引起肺部感染。既往有腦卒中或腦部手術(shù)史的患者，咳痰能力可能下降，并可能長期居住于護理機構(gòu)，因其易并發(fā)各種感染，故抗生素使用頻率增加；有腦部手術(shù)史的患者，可能保留氣管切開狀態(tài)，直接與外界環(huán)境相通，都易造成產(chǎn)ESBL-PE的感染。另外，對于醫(yī)院獲得性肺炎，特別是機械通氣的患者來講，腸桿菌科細(xì)菌是其感染革蘭陰性病原菌的重要組成之一[4,13]。產(chǎn)ESBL-PE可能引起院內(nèi)感染，并可在醫(yī)院范圍內(nèi)流行[14]。故相對于社區(qū)獲得性肺炎的患者而言，醫(yī)院獲得性肺炎的患者更易受到ESBL-PE的感染。目前因臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣，培養(yǎng)前經(jīng)常經(jīng)驗性聯(lián)合使用二種以上抗生素治療或預(yù)防控制感染，或?qū)τ谥匕Y患者直接應(yīng)用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素進行藥物治療，抗生素的使用能夠促進耐藥菌的定植和感染，通過抗生素的殺菌作用，能夠殺滅敏感細(xì)菌，為耐藥菌的生存和繁殖提供良好的條件，從而誘發(fā)產(chǎn)ESBLs腸桿菌的生長。

在本研究中，心臟病僅在單因素分析中作為產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的危險因素，這可能與心臟病患者多為老年患者，心功能不全常合并多器官功能損害，同時患者病情較為復(fù)雜，抵抗力低下，在肺部感染的同時可能合并其他多部位感染，增加了ESBLs的易感性；但不是獨立危險因素，這可能與獲得樣本的科室分布以及樣本量過少有關(guān)。

因此，對于年輕且基礎(chǔ)情況良好的社區(qū)獲得性肺炎的患者，應(yīng)該考慮單獨應(yīng)用一種抗生素，并且避免應(yīng)用廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素；對于高齡患者，或既往有腦卒中或腦部手術(shù)史，疑為醫(yī)院獲得性肺炎的患者，應(yīng)考慮是否有產(chǎn)ESBLs腸桿菌細(xì)菌感染可能性，從而合理選用抗生素治療。

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