奚齊紅， 朱翠玲， 楊 篷， 卜 樂(lè)， 曲 伸， 盛春君

(1. 上海市靜安區(qū)彭浦鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心， 上海 200072；2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科-國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心，上海 200072)

近年來(lái)，一類(lèi)以酮癥起病但臨床表現(xiàn)和代謝特征類(lèi)似于T2DM的一種特殊類(lèi)型糖尿病在臨床上日漸增多。這類(lèi)患者表現(xiàn)為以自發(fā)性酮癥起病，但其缺乏胰島細(xì)胞自身免疫的證據(jù)，生化特點(diǎn)不同于經(jīng)典的1型糖尿病(T1DM)，而其臨床特征類(lèi)似于但不完全具有T2DM的臨床特征，臨床表現(xiàn)較為獨(dú)特[1]，過(guò)去被稱(chēng)為不典型糖尿病，近來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者稱(chēng)其為酮癥傾向的T2DM(ketosis-prone type 2 diabetes, KPD)[2]。隨著糖尿病患病人數(shù)的不斷增多，KPD患者也越來(lái)越常見(jiàn)，但其獨(dú)特的表現(xiàn)使得臨床上對(duì)其病因、診斷及鑒別診斷、糖尿病準(zhǔn)確分型等存在一定難度及諸多爭(zhēng)議[3]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估KPD患者的臨床特點(diǎn)、胰島素抵抗程度及胰島β細(xì)胞分泌功能，深入探討和分析酮癥產(chǎn)生的可能機(jī)制，對(duì)有酮癥傾向的糖尿病患者的臨床分型及制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨妇哂兄匾呐R床意義。然而，臨床上有關(guān)KPD患者的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的臨床特點(diǎn)研究較少，本研究通過(guò)比較酮癥和非酮癥起病的T2DM的胰島素抵抗及β細(xì)胞功能相關(guān)參數(shù)指標(biāo)的差異，在探討KPD患者的胰島素抵抗程度及β細(xì)胞功能的受損程度，從而為臨床達(dá)到KPD患者的個(gè)體化診治和針對(duì)性治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共納入2016年1月至2016年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部就診的初診T2DM患者81例作為研究對(duì)象，其中，男性54例，女性27例。根據(jù)有無(wú)酮癥將患者分為兩組： 酮癥起病的T2DM患者(KPD組)25例，其中男性20例(80.0%)，女性5例(20.0%)，平均年齡(52.8±13.4)歲；無(wú)酮癥起病的T2DM患者(T2DM組)56例，其中男性34例(60.7%)，女性22例(39.3%)，平均年齡(60.2±12.4)歲。此外，根據(jù)中國(guó)成人超重及肥胖癥預(yù)防控制指南[4]，將KPD和T2DM兩組患者分別分為正常體重組(18.5≤BMI<24，65.2% vs. 64.3%)和超重與肥胖組(BMI≥24，34.8% vs. 35.7%)。入選標(biāo)準(zhǔn)： (1) 新診斷T2DM，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，無(wú)降糖藥物使用史；(2) 酮癥的診斷符合尿酮(+)及以上但不伴酸中毒且無(wú)明顯誘因(發(fā)熱、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激情況)；(3) 血清中谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、胰島細(xì)胞胞漿抗體(ICA)、胰島素自身抗體(IAA)均為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 酮癥伴酸中毒者；(2) 其他特殊類(lèi)型糖尿病和妊娠期糖尿病患者；(3) 繼發(fā)性糖尿病者；(4) 全身狀況較差(嚴(yán)重肝腎功能不全等疾患)；(5) 惡性腫瘤病史者；(6) 精神疾病不能提供知情同意書(shū)者。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有臨床資料及體檢資料的收集均征得患者及家屬同意(注冊(cè)號(hào)： ChiCTR-OCS-12002381)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 詢(xún)問(wèn)病史，記錄患者的年齡、性別、糖尿病確診時(shí)間、有無(wú)誘因及家族史等。由經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的專(zhuān)業(yè)內(nèi)分泌科醫(yī)生測(cè)量所有患者的身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)= 體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，腰臀比=腰圍(cm)/臀圍(cm)。其中，身高和體質(zhì)量均在空腹、脫鞋、薄衣情況下進(jìn)行測(cè)量。腰圍測(cè)量方法： 被測(cè)量者垂直站立，雙足自然分開(kāi)，采用無(wú)彈性軟尺，在腋中線(xiàn)髂嵴和第12肋下緣連線(xiàn)的中點(diǎn)，沿水平方向圍繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚進(jìn)行測(cè)量。臀圍測(cè)量方法： 沿股骨大轉(zhuǎn)子水平測(cè)量臀部的最大周徑。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室生化檢查 次日清晨空腹抽取所有受試者靜脈血，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)，用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(fasting serum insulin, FINS)和空腹C肽(fasting C peptide, FCP)，采用高效液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1C)，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)。采用定性ELISA法測(cè)定糖尿病相關(guān)抗體如GAD-Ab、ICA和IAA。

1.2.3 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)檢查 即75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。對(duì)無(wú)酮癥起病的T2DM患者于次日清晨進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的OGTT試驗(yàn)；對(duì)KPD組患者首先予以相應(yīng)的消酮治療，待尿酮轉(zhuǎn)陰后再予以O(shè)GTT試驗(yàn)。具體OGTT試驗(yàn)過(guò)程如下： 清晨抽取空腹血后，于5min內(nèi)飲完250～300mL溶解有75g葡萄糖水(囑患者于試驗(yàn)前1日晚餐后禁食，20∶00后開(kāi)始禁水)，分別在口服糖水前、口服糖水后30、60、120、180min抽血檢測(cè)5個(gè)點(diǎn)的血糖、胰島素及C肽水平。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，受試者保持安靜或休息狀態(tài)且禁止飲酒、抽煙。

1.2.4 胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)參數(shù)計(jì)算 穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)/22.5[6]；胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index, IS)=1/[FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)][7]；AUCINS、AUCGLU、ΔI30、ΔG30分別代表胰島素濃度曲線(xiàn)下面積、葡萄糖濃度曲線(xiàn)下面積、OGTT第30min胰島素濃度增值和OGTT第30min葡萄糖濃度增值。采用不規(guī)則梯形法計(jì)算AUCGLU=0.25×第0min血糖值+0.75×第60min血糖值+0.5×第120min血糖值，AUCINS=0.25×第0min胰島素值+0.75×第60min胰島素值+0.5×第120min胰島素值。評(píng)估胰島β細(xì)胞早期分泌功能的早期相胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)=(INS30-INS0)/(BG30-PG0)[8]。β細(xì)胞功能的評(píng)估采用簡(jiǎn)易葡萄糖處置指數(shù)(Glucose disposition index, DI)=ΔI30/ΔG30(AUCINS/AUCGLU)×1/HOMA-IR和穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

本研究共納入81例符合條件的T2DM患者，其中KPD組25例，男20例(80.0%)，T2DM組56例，男34例(60.7%)。KPD組的男性患者比例顯著高于T2DM組(P=0.048)。T2DM組和KPD組的平均年齡分別為(60.2±12.4)歲和(52.8±13.4)歲，KPD組患者年齡明顯小于T2DM組(P=0.019)。然而，兩組患者的BMI、WHR、SBP、DBP等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究又將兩組患者分別分為體質(zhì)量正常(BMI<24)組和超重與肥胖(BMI≥24)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的BMI≥24組所占的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.885)，見(jiàn)表1。

表1T2DM和KPD兩組患者臨床資料比較

組別男/女年齡/歲BMI/(kg·m2)WHRSBP/mmHgDBP/mmHgBMI<24(%)BMI≥24(%)T2DM組34/2260 2±12 424 7±3 10 95±0 08138±1885±1264 335 7KPD組20/552 8±13 424 4±3 30 95±0 07136±1986±1165 234 8P值0 0480 0190 6960 8860 5960 7130 5810 581

1mmHg=0.133kPa

2.2 兩組患者的糖脂代謝指標(biāo)比較

糖代謝方面，KPD組患者的FCP水平顯著低于T2DM組(P=0.035)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FPG、FINS及HbA1C水平與T2DM組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。脂代謝方面，與T2DM組相比，KPD組的TG和FFA水平明顯增加(P分別為0.004、0.008)而兩組的TC、HDL-C及LDL-C水平之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表2。

表2T2DM和KPD兩組患者糖脂代謝指標(biāo)比較

組別nFPG/(mmol·L-1)LnFINS/(mU·L-1)FCP/(ng·mL-1)HbA1C(%)TC/(mmol·L-1)TG/(mmol·L-1)HDL?C/(mmol·L-1)LDL?C/(mmol·L-1)FFAT2DM組568 95±3 012 28±0 562 15±0 8710 80±3 154 63±1 522 06±1 091 14±0 322 81±0 820 59±0 38KPD組259 93±2 702 39±0 421 63±1 2114 51±2 404 22±0 472 99±1 451 06±0 393 12±1 011 04±0 67P值0 1540 3840 0350 3340 2110 0040 3720 1690 008

Ln： 經(jīng)過(guò)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化成正態(tài)分布后再分析統(tǒng)計(jì)

2.3 兩組患者的葡萄糖耐量、胰島素及C肽釋放曲線(xiàn)比較

兩組患者糖負(fù)荷前的血糖水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而糖負(fù)荷后兩組的血糖曲線(xiàn)均出現(xiàn)高峰延遲，高峰在120min，而KPD組的120min和180min血糖均顯著高于T2DM組(P分別為0.023、0.020)，見(jiàn)圖1A。糖負(fù)荷后T2DM組患者胰島素釋放曲線(xiàn)出現(xiàn)延遲，高峰在120min出現(xiàn)，值為(38.45±29.30) mU/L，而KPD組的胰島素釋放曲線(xiàn)高峰在180min出現(xiàn)，值為(23.43±19.35) mU/L。此外，在糖負(fù)荷前KPD組與T2DM的胰島素水平之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.384)，而在糖負(fù)荷后30、60、120min均顯著低于T2DM組(P分別為0.021、0.001、<0.001)，見(jiàn)圖1B。同樣地，對(duì)于糖負(fù)荷后C肽釋放曲線(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的釋放曲線(xiàn)變化與胰島素釋放曲線(xiàn)類(lèi)似，KPD組的C肽釋放高峰在180min出現(xiàn)，值為(3.46±2.39) ng/mL，而T2DM組的高峰在120min出現(xiàn)，值為(5.50±2.87) ng/mL。此外，與T2DM組相比，KPD組的C肽水平在糖負(fù)荷前、糖負(fù)荷后30、60、120及180min均顯著降低(P分別為0.035、0.004、<0.001、0.001、0.011)，見(jiàn)圖1C。

2.4 兩組患者的胰島素抵抗及胰島功能比較

KPD組患者的HOMA-IR水平顯著高于T2DM組(P=0.007)而IS顯著低于T2DM組(P=0.008)。與T2DM組相比，KPD組的AU、CINS、(△I30/△G30)、DI及HOMA-β值均顯著降低(P分別為0.018、0.003、<0.001、0.002)，而AUCGLU在兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.068)，見(jiàn)表3。

圖1 T2DM和KPD兩組患者葡萄糖耐量、胰島素及C肽釋放曲線(xiàn)比較Fig.1 Comparison of glucose, insulin and C peptide secretion curve between T2DM and KPD groups

表3兩組患者胰島素抵抗及胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

組別nLnISLn(HOMA?IR)AUCGluLnAUCINSLn(△I30/△G30)LnDILnHOMA?βT2DM組56-4 42±0 611 31±0 6123 27±6 673 53±0 770 56±1 10-0 09±1 92-2 24±0 58KPD組25-4 75±0 451 65±0 4625 69±4 493 21±0 36-0 48±1 28-1 95±1 70-2 83±0 77P值0 0080 0070 0680 0180 003<0 0010 002

Ln： 經(jīng)過(guò)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化成正態(tài)分布后再統(tǒng)計(jì)分析

3 討 論

隨著糖尿病患者人數(shù)的不斷增加及糖尿病分型認(rèn)識(shí)的不斷深入，一類(lèi)以自發(fā)性酮癥起病的糖尿病患者開(kāi)始引起人們的關(guān)注。這類(lèi)患者初診時(shí)以酮癥起病，尿酮體檢測(cè)陽(yáng)性，但臨床表現(xiàn)類(lèi)似于T2DM，并缺乏胰島細(xì)胞自身免疫的證據(jù)，越來(lái)越多的學(xué)者稱(chēng)其為KPD[1-2]。因其特殊的臨床表現(xiàn)及代謝特征，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，KPD患者與多種代謝紊亂密切相關(guān)，其合并代謝綜合征的比例顯著高于無(wú)酮癥傾向的T2DM患者[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KPD患者較無(wú)酮癥傾向的T2DM存在更嚴(yán)重的代謝紊亂，其TG及FFA水平顯著增加，且胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能受損更加嚴(yán)重。

既往研究表明，KPD患者較無(wú)酮癥傾向的T2DM存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗[11-13]。施萬(wàn)春等[13]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新診斷KPD患者較普通的T2DM相比存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能受損。本研究通過(guò)對(duì)KPD組和T2DM組患者胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)的比較分析發(fā)現(xiàn)，與T2DM組相比，KPD組HOMA-IR顯著增加而IS、AUCINS、(△I30/△G30)、DI及HOMA-β值均顯著減少，且糖負(fù)荷前后的C肽水平在0、30、60、120、180min均顯著降低，說(shuō)明KPD組存在更加嚴(yán)重的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能受損，與既往研究結(jié)果一致[13]。然而，鄒玲玲等[11]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酮癥起病的2型糖尿病患者胰島功能損傷較輕，但胰島素抵抗嚴(yán)重。原因可能為研究設(shè)計(jì)、樣本量大小及評(píng)估手段的不同。

KPD患者自發(fā)的糖尿病酮癥可能是糖脂毒性造成的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能?chē)?yán)重受損的主要表現(xiàn)。一方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與T2DM相比，KPD組表現(xiàn)更高的血糖水平，糖負(fù)荷后，KPD組在120、180min的血糖水平顯著增加。此外，KPD組的HOMA-IR顯著高于T2DM組，說(shuō)明KPD組表現(xiàn)更明顯的高血糖及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。糖毒性導(dǎo)致的胰島素抵抗已被醫(yī)學(xué)界所證實(shí)，其嚴(yán)重抑制外周組織對(duì)血糖的利用，最終影響對(duì)糖的代謝。另一方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KPD組患者的TG和FFA水平顯著高于普通的T2DM患者。高濃度的TG通過(guò)與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入細(xì)胞，影響葡萄糖利用和代謝。Welters等[14]的研究表明，TG水平與胰島β細(xì)胞功能的損害程度呈正相關(guān)。降低高TG水平能夠顯著改善胰島素敏感性及胰島素抵抗，說(shuō)明TG水平升高與胰島β細(xì)胞功能損害之間存在密切聯(lián)系。此外，TG是細(xì)胞內(nèi)FFA的主要來(lái)源，TG的升高往往伴隨FFA的升高。KPD組升高的FFA不僅能夠損害胰島β細(xì)胞功能，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，同時(shí)也會(huì)引起IR的發(fā)生。高濃度的FFA通過(guò)下調(diào)肝臟胰島素受體的敏感性，抑制胰島素與其受體結(jié)合，導(dǎo)致肝胰島素抵抗，引起血中胰島素水平升高，但其生物活性明顯下降，從而抑制葡萄糖在肝臟的利用。同樣地，在外周肌肉組織，F(xiàn)FA氧化增加，通過(guò)葡萄糖脂肪酸循環(huán)，則又減少外周組織葡萄糖的利用，引起外周組織胰島素抵抗。同時(shí)，F(xiàn)FA的升高可加速胰島β細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致TG沉積在胰島細(xì)胞，引起胰島素分泌減少，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的數(shù)量減少、功能衰竭。因此，脂毒性可能在KPD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。但Umpierrez等[15]的報(bào)道認(rèn)為脂毒性不是胰島β細(xì)胞功能受損以及肌肉胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因，其更傾向于糖毒性所起的作用。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)KPD發(fā)病機(jī)制的深入探討，國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道指出，KPD患者存在的糖脂聯(lián)合毒性以及氧化應(yīng)激增強(qiáng)等造成了胰島素靶器官如骨骼肌細(xì)胞胰島素受體及受體后信號(hào)傳遞系統(tǒng)的活性降低，加重了外周組織的胰島素抵抗。此外，KPD組中血FFA水平的升高，使得酮體產(chǎn)生的來(lái)源明顯增多，也是KPD患者發(fā)生酮癥的原因之一。然而，KPD發(fā)病的具體機(jī)制還需要更深入的研究和探討。

綜上所述，酮癥起病的2型糖尿病患者與普通的T2DM相比存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞的功能損傷。原因可能與其體內(nèi)存在的高糖及高TG、FFA等造成的糖脂毒性密切相關(guān)。因此，在臨床治療KPD時(shí)，應(yīng)更多關(guān)注有效控制血糖、降低高TG水平及改善胰島素抵抗等，從而進(jìn)一步改善患者預(yù)后。然而有關(guān)酮癥傾向的T2DM的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步明確。

【參考文獻(xiàn)】

[1] LIN H U, LI Q, LI Z, et al. Clinical characteristics and insulin resistance analysis of newly diagnosed patients with Ketosis-prone Type-2 Diabetes[J]. Chinese General Practice, 2015： 3347-3351.

[2] ZHANG M, LI Y, CUI W, et al. The clinical and metabolic characteristics of young-onset ketosis-prone type 2 diabetes in china[J]. Endocr Pract, 2015,21(12)： 1364-1371.

[3] UMPIERREZ G E. Ketosis-prone type 2 diabetes： time to revise the classification of diabetes[J]. Diabetes Care, 2006,29(12)： 2755-2757.

[4] 陳春明，孔靈芝，聞芝梅，等．中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南．北京： 人民衛(wèi)生出版社，2006： 3

[5] ALBERTI K G, ZIMMET P Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1： diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]. Diabet Med, 1998,15(7)： 539-553．

[6] ALLARD P, DELVIN E E, PARADIS G, et al. Distribution of fasting plasma insulin, free fatty acids, and glucose concentrations and of homeostasis model assessment of insulin resistance in a representative sample of Quebec children and adolescents[J]. Clin Chem, 2003,49(4)： 644-649.

[7] 周健,賈偉平.應(yīng)用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)估胰島B細(xì)胞功能及胰島素敏感性的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)學(xué),2008,31(12)： 897-900.

[8] HAFFNER S M, MIETTINEN H, GASKILL S P, et al. Decreased insulin secretion and increased insulin resistance are independently related to the 7-year risk of NIDDM in Mexican-Americans [J]. Diabetes, 1995,44(12)： 1386-1391.

[9] MARTINS L M, OLIVEIRA A R S, CRUZ K J C, et al. Obesity, inflammation, and insulin resistance[J]. Gastroenterology, 2014,132(6)： 2169-2180.

[10] 譚惠文,王椿,余葉蓉,等.酮癥傾向糖尿病患者臨床特征和異質(zhì)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(12)： 1026-1030.

[11] 鄒玲玲,魯紅云,曾映娟,等.酮癥和非酮癥起病的新診斷2型糖尿病胰島功能比較[J].中國(guó)糖尿病雜志,2013,5(12)： 763-765.

[12] LU H, HU F, ZENG Y, et al. Ketosis onset type 2 diabetes had better islet β-cell function and more serious insulin resistance[J]. J Diabetes Res, 2014,2014： 510-643.

[13] 施萬(wàn)春,邱蔚,王文華,等.新診斷酮癥傾向2型糖尿病患者臨床特點(diǎn)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2013,21(12)： 1071-1073.

[14] WELTERS H J, MCBAIN S C, TADAYYON M, et al. Expression and functional activity of PPAR gamma in pancreatic beta cells[J]. Br J Pharmacol, 2004,142(7)： 1162-1170.

[15] UMPIERREZ G E, SMILEY D, GOSMANOV A, et al. Ketosis-prone type 2 diabetes： effect of hyperglycemia on beta-cell function and skeletal muscle insulin signaling[J]. Endocr Practic, 2007,13(3)： 283-290.