陳天翔， 吳 粵， 王 瑛， 袁 平， 劉錦銘

(1. 同濟大學附屬肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433；2. 同濟大學附屬肺科醫(yī)院檢驗科，上海 200433)

特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arte-rial hypertension, IPAH)是環(huán)境、遺傳、內(nèi)分泌或者藥物等因素損傷肺血管，導致心肺功能受損的一類非常復雜的臨床綜合征[1]。評估IPAH患者心肺功能的重要無創(chuàng)方法之一是通過心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing, CPET)檢測運動狀態(tài)下患者的運動耐力、機體代謝和氣體交換異常等方面以綜合反映患者的狀態(tài)及預(yù)后[2]。既往文獻報道IPAH患者中女性患者發(fā)病率高，但男性患者預(yù)后更差： 包括伴有更高的平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)、平均右心房壓 (mean right atrial pressure, mRAP)和較低的心排出量(cardiac output, CO)[3-4]。性別差異廣泛存在于IPAH的發(fā)病率、診斷、治療和預(yù)后等各個方面[5-7]，本課題組研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，IPAH患者的CPET參數(shù)具有顯著的性別差異及其對血流動力學有不同預(yù)測價值，但是未探討CPET參數(shù)對生存率的預(yù)測是否也受性別影響。故本研究旨在前期研究基礎(chǔ)上深入分析具有性別差異的CPET參數(shù)對IPAH患者無事件生存率的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇從2010年5月至2016年4月期間于同濟大學附屬肺科醫(yī)院首次住院的IPAH患者，共56例(男性21例，女性35例)。不同性別患者再按照有無惡化事件分為兩個亞組： 有惡化事件組(event組)和無惡化事件組(event-free組)，其中男性患者兩亞組分別為9例和12例，女性患者分別為15例和20例。所有患者均經(jīng)右心導管檢查明確診斷。入選標準根據(jù)最新NICE分類[15]： 靜息狀態(tài)下，平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，平均肺小動脈楔壓(mean pulmonary arterial wedge pressure, mPAWP)≤15mmHg。排除標準： 排除其他類型的肺動脈高壓；排除合并有肺部疾病(根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、CT及肺功能結(jié)果進行鑒別)；排除影響激素代謝的慢性或急性疾??；排除正在使用或既往使用過激素藥物及影響激素的藥物；排除不能配合CPET的神經(jīng)-骨骼-肌肉性、精神性疾病的患者[8]。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 記錄患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)，同時收集患者的相關(guān)臨床參數(shù)，包括： 6min步行距離(6min walk distance, 6MWD)、氨基末端腦利鈉肽前體(n-terminal natriuretic peptide type-B, NT-proBNP)、世界衛(wèi)生組織肺動脈功能分級(World Health Organization functional class, WHO-FC)及臨床惡化事件(包括死亡，因心肺功能惡化的靶向藥物治療加量、口服用藥改為注射用藥或病情加重再次入院)等。

1.2.2 主要檢測參數(shù) (1) 右心導管參數(shù)包括： mRAP、mPAP、mPAWP、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)、 CO、 混合靜脈血氧飽和度(oxygen saturation of mixed venose blood, SvO2)等。(2) CPET主要的參數(shù)有： 運動負荷(workload)、心率(heart rate, HR)、氧脈搏(O2pulse)、攝氧量(oxygen uptake, VO2)、二氧化碳排出量(carbon dioxide output，VCO2)、分鐘通氣量(minute ventilation, VE)、呼氣末氧氣分壓(end-tidal PO2, PETO2)、呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal PCO2, PETCO2)等。無氧閾用AT表示，峰值期用peak表示。采用V-slop法確定AT點。VE/VCO2slope為從運動開始到通氣補償點間的VE/VCO2斜率[11]。OUES是通過對VE進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后與VO2的線性關(guān)系得出，公式VO2=OUES×lgVE+b(b為常數(shù))；OUEP采用連續(xù)90s的VO2/VE的最大平均值[12]。

1.2.3 研究終點和隨訪 入選的研究對象中有惡化事件發(fā)生的患者研究終點是惡化事件的發(fā)生，無惡化事件發(fā)生患者的研究終點是隨訪結(jié)束時間即2016年4月?；颊唠S訪通過門診隨訪和電話隨訪。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

IPAH患者的臨床資料及血流動力學資料見表1。共24例患者發(fā)生臨床惡化事件(event)，其中包括4例死亡患者，其余為因心肺功能惡化的靶向藥物治療加量、口服用藥改為注射用藥或病情加重再次入院。平均年齡為(38.3±16.1)歲，包括9例男性，平均年齡(43.9±22.0)歲；15例女性，平均年齡(34.9±10.8)歲。各組間BMI、6MWD、NT-pro BNP和WHO-FC的差異無統(tǒng)計學意義。

血流動力學參數(shù)mRAP、mPAP、PAWP、PVR和SvO2在各組間差異無統(tǒng)計學意義，僅CO在女性event組中較event-free組降低(P<0.05)，見表1。

表1患者基線資料

項目IPAH患者男性IPAH患者女性IPAH患者男性(n=21)女性(n=35)Eventa(n=9)Eventa?free(n=12)Eventa(n=15)Eventa?free(n=20)年齡/歲42 6±17 337 6±12 243 9±22 041 6±13 834 9±10 839 7±13 0BMI/(kg·m-2)23 3±3 322 3±2 8722 9±3 423 6±3 321 5±2 522 8±3 16MWD/m398 0±113 0399 2±98 9465 7±98 4357 4±104 9391 2±109 2404 6±94 4NTpro?BNP/(pg·mL-1)239(43，1312)334(135，818)796(133，2290)91(36，489)620(219，1516)216(35，661)WHO?FC Ⅰ～Ⅱ14(66 7)23(65 7)7(77 8)7(58 3)11(73 3)12(60 0) Ⅲ～Ⅳ7(33 3)12(34 3)2(22 2)5(41 7)4(26 7)8(40 0)血流動力學參數(shù) mRAP/mmHg6 6±5 25 1±3 77 6±4 46 0±5 75 0±3 35 2±4 1 mPAP/mmHg55 9±13 055 3±12 560 3±10 853 0±14 156 6±12 154 4±13 0 mPAWP/mmHg7 7±2 37 0±3 98 0±1 97 4±2 65 9±3 37 6±4 2 PVR/Woodunits11 7±4 912 0±4 814 3±4 210 0±4 713 9±4 610 7±4 5 CO/(L·min-1)4 5±1 54 4±1 13 9±0 94 9±1 73 9±0 94 7±1 1? SvO2(%)62 1±10 767 4±10 958 0±7 064 9±12 267 3±14 167 4±6 6靶向藥物治療 5?磷酸二酯酶抑制劑9(42 9)17(48 5)2(22 2)7(58 4)9(60 0)8(40 0) 內(nèi)皮素受體拮抗劑3(14 3)8(22 8)0(0 0)3(25 0)3(20 0)5(25 0) 前列環(huán)素類似物1(4 8)1(2 9)0(0 0)1(8 3)0(13 0)1(5 0) 聯(lián)合治療8(38 1)7(20 0)7(77 8)1(8 3)2(13 3)5(25 0) 無靶向藥物治療0(0)2(5 8)0(0 0)0(0 0)1(6 7)1(5 0)

aEvent： 包括死亡，因心肺功能惡化的靶向藥物治療加量、口服用藥改為注射用藥或病情加重再次入院；Event與Event-free患者對比，*P<0.05

2.2 CPET參數(shù)

IPAH患者的CPET參數(shù)見表2。與女性患者相比，男性患者具有較高的peak VE，PETO2at AT，peak PETO2以及較低的peak VO2/VE及PETCO2at AT。亞組分析中，男性event組的運動耐力參數(shù)peak workload顯著低于event-free組；而反映心血管參數(shù)的peak O2pulse則在女性患者event組中降低；相較于女性event組，男性event組顯示出較高的peak VE，Nadir VE/VCO2，PETO2at AT和peak PETO2，而peak VO2/VE，PETCO2at AT和peak PETCO2則相對降低；這些差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 CPET參數(shù)預(yù)測無事件生存率

在校正了年齡、BMI及WHO-FC后，男性患者的peak PETCO2顯示出其作為無事件生存率獨立預(yù)后因素的較高預(yù)測價值(P=0.015，95%CI： 0.816～0.978)；而女性患者的peak O2pulse則是無事件生存率的獨立預(yù)后因素(P=0.044，95%CI： 0.313～0.985)，見表3。

表2 IPAH患者心肺運動試驗參數(shù)比較

與男性患者對比，#P<0.05或##P<0.01；與Event患者對比，*P<0.05或**P<0.01；與Event男性對比，△△P<0.01；AT表示無氧閾值，peak表示峰值

表3 多因素Cox比例風險分析預(yù)測特發(fā)性肺動脈高壓預(yù)后的指標

多因素Cox比例風險模型采用年齡、BMI和WHO-FC校正

2.4 ROC曲線及Kaplan-Miere生存曲線

本研究將上述各組的獨立預(yù)后因素做ROC曲線，分別求得曲線下面積(area under the cure, AUC)和Cut-off值，男性患者中，ROC曲線下面積0.870，peak PETCO2的Cut-off值為20.50mmHg；女性患者中，ROC曲線下面積0.720，peak O2pulse的Cut-off值為6.25mL/beat，見表4。

最后利用各獨立預(yù)后因素的Cut-off值重新分組并用Kaplan-Meier進行生存分析，見圖1，并直觀地與男女患者的生存率和無事件生存率作比較，見圖1A和B。IPAH患者的生存率和無事件生存率未見性別差異。但是按照Cut-off進行的亞組分析中，peak PETCO2<20.50mmHg的男性患者無事件生存率更差(P=0.0015)，見圖1C；peak O2pulse的小于6.25mL/beat的女性患者無事件生存率更差(P=0.0425)，見圖1D。

表4 受試者工作特征曲線

O2pulse： 氧脈搏；PETCO2： 呼氣末二氧化碳分壓

圖1 IPAH患者Kaplan-Meier生存分析Fig.1 Kaplan-Meier cumulative survival curves in IPAH patientsA： IPAH患者全因死亡率的性別差異；B： IPAH患者無事件生存率的性別差異；C： 男性IPAH患者peak PETCO2<20.50mmHg與≥20.50mmHg時的無事件生存率；D： 女性IPAH患者peak O2 pulse<6.25mL/beat與≥6.25mL/beat時的無事件生存率

3 討 論

CPET作為一項綜合檢測心肺循環(huán)、呼吸系統(tǒng)功能的技術(shù)，能夠全面、客觀地評價運動耐力和心肺儲備功能，逐漸成為評價IPAH藥物療效及預(yù)后的一項可靠檢查手段。本研究證實了不同狀態(tài)的IPAH患者CPET參數(shù)均具有顯著的性別差異；雖然這組樣本中IPAH患者的生存率和無事件生存率未見性別差異，但是仍然觀察到不同的CPET參數(shù)分別預(yù)測各組患者的臨床預(yù)后。

RHC是確診IPAH的金標準，除此之外，其多項血流動力學指標如mRAP、mPAP、PAWP、PVR及CO與其他臨床指標如6MWD、NT-pro BNP均是良好的預(yù)后指標。既往有研究報道男性PAH患者的mRAP、mPAP、6MWD明顯高于女性，這與此次研究結(jié)果并不完全一致[4]，而本研究暫未發(fā)現(xiàn)6MWD、NT-pro BNP、WHO-FC、血流動力學指標及靶向藥物治療在之間存在性別差異，但是男性患者的mRAP、mPAP、PAWP和PVR也有高于女性患者的趨勢。原因之一可能是由于本次研究樣本量較小，國外的研究納入了2696例的患者[4]，而本研究僅有56例患者；另一個原因可能是本研究只納入了IPAH患者，而國外的研究納入其他類型PAH，例如家族性肺動脈高壓(FPAH)，結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓(CTD-PAH)等，并且CTD-PAH中又納入了許多亞組分類。此外，與本次的研究結(jié)果一致的結(jié)果還有血流動力學參數(shù)中的CO在女性event組中較event-free組降低，CO的降低與IPAH患者發(fā)生臨床惡化事件具有一定的相關(guān)性[9]，而男性患者中未見此結(jié)果，這可能意味著女性患者一旦出現(xiàn)臨床惡化事件，心臟損傷可能更嚴重。

在CPET參數(shù)的差異方面，本研究發(fā)現(xiàn)男性event組患者較event-free組在呼吸儲量和氣體交換效率上有更嚴重的供求失衡，表現(xiàn)為在運動耐力和通、換氣等指標上的局限性，例如較低的peak workload，peak VO2/VE，OUES，PETCO2at AT和peak PETCO2以及較高的Nadir VE/VCO2，PETO2at AT和peak PETO2；而女性event組則主要表現(xiàn)為較差的peak O2pulse。以上結(jié)果提示在通氣有效性和心肺循環(huán)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)及功能改變上的性別差異有助于進一步分析臨床預(yù)后的獨立因素[13]。

Jarvis等[14]研究發(fā)現(xiàn)不同性別正常人的肌肉重量、肌纖維類型及釋放能量的地方是不同的。在本研究中男性患者反映機體運動耐力和心功能的CPET參數(shù)高于女性患者，這或許是因為男性患者的肌肉比重更大，從而使其運動耐力及心功能更好。另一方面，雌二醇的代謝也可能會影響心血管系統(tǒng)中的信號轉(zhuǎn)導和表觀遺傳學從而導致CPET心血管參數(shù)上的兩性差異[15]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，總患者中只有3例患者死亡，1例是女性，2例是男性，可能因為全因死亡的患者樣本量少所以并未檢測出生存率的性別差異，因此后續(xù)沒有觀察CPET參數(shù)對生存率的影響，而是觀察對無事件生存率的影響。本研究發(fā)現(xiàn)peak PETCO2和peak O2pulse可分別作為兩性別的臨床無事件生存率的預(yù)測因素，得到這一結(jié)果的原因可能正是因為男性IPAH患者在通氣有效性的顯著病理生理改變，包括乳酸酸中毒、低氧血癥等均可刺激通氣增加導致PETCO2下降[16]；而peak O2pulse可以作為反映心功能的一個良好參數(shù)，O2pulse(每搏量×動脈-靜脈血氧含量)差，混合靜脈血氧含量又取決于外周組織對氧的攝取利用，而本研究不存在外周組織氧利用障礙的情況，故O2pulse主要反映患者的每搏量情況[11]，提示女性IPAH患者心血管系統(tǒng)的功能受損更為嚴重，因而發(fā)現(xiàn)peak O2pulse<6.25mL/beat的女性患者無事件生存率更差。前期已有研究提示當PETCO2<20mmHg時發(fā)生IPAH的可能性增高，具體機制尚不明確[16]。本次研究結(jié)果表明當peak PETCO2<20.50mmHg時男性患者的無事件生存率更差，與前期結(jié)果保持了良好的一致性；另有研究[17]證實患有心力衰竭的成年女性患者較男性預(yù)后更佳，其心臟適應(yīng)性和后負荷也優(yōu)于男性[5,18-19]。最后，性別差異產(chǎn)生不同結(jié)果的機制是否與性激素有關(guān)也有待進一步考證。

綜上所述，雖然本研究結(jié)果受制于樣本量的限制，但仍發(fā)掘出peak PETCO2和peak O2pulse分別在兩性別IPAH患者中作為預(yù)測疾病預(yù)后獨立預(yù)測因素的價值。peak PETCO2的降低可以用于預(yù)測男性IPAH患者無事件生存率更差的臨床結(jié)局；而peak O2pulse的下降能夠作為預(yù)測女性IPAH患者無不良事件生存率的獨立指標。為將來進一步探索IPAH患者在發(fā)病機制、個體化治療及預(yù)測臨床結(jié)局上的性別差異提供了新的思路。

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