張玲玲， 龔 瑜， 于 倩， 王 瑤， 史玉玲

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科，上海 200072)

銀屑病(psoriasis)是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，是多基因遺傳背景下由T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病[1,2]。我國流行病學(xué)研究顯示患病率為0.47%[3]。銀屑病的系統(tǒng)用藥包括： 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、維甲酸類藥物、環(huán)孢素、生物制劑等。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)生物制劑在中重度銀屑病的治療中療效顯著，為其他系統(tǒng)用藥療效不佳及副作用較大的患者帶來了希望。生物制劑可使中重度銀屑病患者病情得到較快緩解和控制，并減緩疾病的進(jìn)展。

益賽普是一種腫瘤壞死因子α(TNF-α)阻斷劑，對中重度斑塊型銀屑病有明確療效，但隨著使用次數(shù)和總量的增加，大部分患者出現(xiàn)療效降低的現(xiàn)象。近幾年來，益賽普聯(lián)合免疫抑制劑甲氨蝶呤治療中重度銀屑病在臨床上開始被應(yīng)用，收到了較好的療效。本課題研究益賽普聯(lián)合MTX治療中重度斑塊型銀屑病的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均來自于2015年2月至2016年2月同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科門診就診的中重度斑塊型銀屑病患者。共納入30例患者，其中男性20例，女性10例。平均年齡(51.93±14.72)歲，平均病程(19.40±10.27)年。

納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 年齡≥18歲，男女不限；(2) 理解本研究步驟和內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書表示同意參加本研究；(3) 符合中重度斑塊型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4) 病程穩(wěn)定≥6個月；(5) 皮損嚴(yán)重度。體表受累面積(body surface area, BSA)≥10%且銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI)評分≥10；(6) 接受過至少一種系統(tǒng)性手段的規(guī)范治療(除MTX)或光療(NB-UVB)而療效不佳，且研究者認(rèn)為患者適合接受其他系統(tǒng)性治療；(7) 均同意在研究期間及研究結(jié)束后的6個月內(nèi)避孕；(8) 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)≤30kg/m2；(9) 患者可以按期隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 對益賽普及其成分過敏；(2) 患有其他可能干擾病情評估的皮膚病；(3) 活動性結(jié)核病史；(4) HBV表面抗原陽性，或抗丙肝抗體陽性；(5) 實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如血小板小于正常值下限，肝腎功能異常；(6) 基線前28d內(nèi)接受過包括MTX在內(nèi)的系統(tǒng)性藥物(維甲酸類、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等)治療。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 聯(lián)合用藥組： 益賽普50mg，皮下注射，1次/周；MTX 7.5mg口服，1次/周(第1～2周)；10mg口服，1次/周(第3～4周)；12.5mg口服，1次/周(第5～6周)；15mg口服，1次/周(第7～24周)。聯(lián)合用藥組在距離服用MTX 24h后口服5mg葉酸片。單藥組： 益賽普50mg，皮下注射，1次/周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 在第2、6、12、18、24周分別進(jìn)行PASI評分同時統(tǒng)計(jì)達(dá)到PASI 50、PASI 75、PASI 90患者的比例。記錄醫(yī)生對病情的總體評價(physician’s global assessment, PGA)、患者對病情的總體評價(patient’s global assessment, PtGA)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index, DLQI)評分。

在第2、6、12、18、24周檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能，血沉和C反應(yīng)蛋白；第24周治療結(jié)束時檢查胸片和心電圖評價患者不良反應(yīng)(adverse event, AE)如感染、結(jié)核、腫瘤、頭痛、肝功能異常等的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

30例患者入組，男20例，女10例。年齡25～73歲，平均(51.93±14.72)歲，病程3.8～60.9年，平均病程(19.40±10.27)年，PASI評分為(29.64±8.95)分。30例患者隨機(jī)分為2組，聯(lián)合用藥組15例，其中男9例，女6例，平均(54.28±12.32)歲，平均病程(18.58±11.42)年；單藥組15例，其中男11例，女4例，平均(49.58±16.02)歲，平均病程(20.22±8.63)年。兩組之間性別、年齡、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 PASI評分

單藥組和聯(lián)合用藥組治療前PASI評分分別為(30.31±9.32)、(28.97±7.09)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合用藥組PASI評分平均值2、6、12、18、24周均低于單藥組，其中12、18、24周時兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 患者各期PASI評分平均值

2.3 PASI 50，PASI 75，PASI 90

單藥組在治療2、6、12、18、24周PASI評分下降50%的患者比例(PASI 50)分別為0%、40.0%、60%、66.7%，86.7%。聯(lián)合用藥組在對應(yīng)時期的PASI 50分別為26.7%、66.7%、80%、86.7%、93.3%。相同時期聯(lián)合用藥組達(dá)到PASI 50應(yīng)答的比例均高于單藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時，24周治療結(jié)束后，聯(lián)合用藥組93.3%的患者達(dá)到PASI 50。

單藥組在治療2、6、12、18、24周PASI評分下降75%的患者比例(PASI 75)分別為0%、20.0%、46.7%、60.0%、66.7%。聯(lián)合用藥組在對應(yīng)時期的PASI 75分別為26.7%、46.7%、66.7%、73.3%、80.0%。相同時期聯(lián)合用藥組達(dá)到PASI 75應(yīng)答的比例均高于單藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

單藥組在治療2、6、12、18、24周達(dá)到PASI 90的比例(PASI 90)分別為0%、0%、26.7%、33.3%、40.0%。聯(lián)合用藥組在相同時期達(dá)到PASI 90的比例分別為0%、40%、33.3%、46.7%、60%。12、18、24周聯(lián)合組PASI 90的應(yīng)答率高于單藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 達(dá)到PASI 50，PASI 75，PASI 90應(yīng)答的患者比例

2.4 PGA、PtGA、DLQI評分

治療前PGA評分單藥組為(5.42±0.49)分，聯(lián)合用藥組為(5.10±0.33)分。12、18、24周聯(lián)合用藥組PGA評分低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

治療前PtGA評分單藥組為(7.96±1.25)分，聯(lián)合用藥組為(7.85±0.90)分。6、12、18、24周聯(lián)合用藥組PGA評分低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

治療前DLQI評分單藥組為(17.14±3.48)分，聯(lián)合治療組為(15.71±2.1)分，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第6、12、18、24周聯(lián)合用藥組DLQI值低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 患者各期PGA,PtGA,DLQI評分平均值

2.5 安全性比較

在治療期間AE發(fā)生率為46.7%(14例)，單藥組33.3%，聯(lián)合用藥組60%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無患者因不良反應(yīng)退出。大多數(shù)AE為輕中度，治療期間，無嚴(yán)重感染及腫瘤的發(fā)生。

聯(lián)合治療組5例患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高(升高均未超過標(biāo)準(zhǔn)值上限的1.5倍，未達(dá)到嚴(yán)重AE)；1例尿蛋白異常；1例尿糖異常；1例發(fā)熱，對癥處理后好轉(zhuǎn)；1例失眠。單藥組1例尿糖異常；1例發(fā)熱，白細(xì)胞升高，對癥處理后好轉(zhuǎn)；眩暈，嗜睡，失眠各1例。

3 討 論

生物制劑通過阻斷銀屑病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因子，干擾疾病的進(jìn)展，使中重度銀屑病患者病情得到較快緩解。不同的生物制劑PASI 75的應(yīng)答率不同，部分使用生物制劑的患者在最初的一段時間療效顯著，但是隨著使用時間的延長，療效逐漸減弱，無法維持令患者滿意的療效。這可能和生物制劑抗藥物抗體的產(chǎn)生有關(guān)[4]。為了增加療效，臨床上開始使用生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑的治療策略[5]。

益賽普主要成分為依那西普，能與可溶性的TNF-α、TNF-β結(jié)合并使之喪失生物活性，是在我國第1個上市的TNF阻斷劑。益賽普單獨(dú)使用治療銀屑病具有良好的療效。治療12周患者PASI 75應(yīng)答率達(dá)58.8%。不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕[6]。但隨著使用時間的延長，療效逐漸減弱。有研究[7]表明其原因與抗藥物抗體產(chǎn)生有關(guān)。Hsu等[8]的研究顯示： 7969例使用生物制劑的銀屑病患者中抗藥物抗體陽性率為11.9%。Takahashi等[9]的研究顯示： 抗藥物抗體產(chǎn)生的患者血藥濃度谷值明顯低于無抗體產(chǎn)生的患者。

聯(lián)合MTX相比單用依那西普可以獲得更佳的臨床療效。在Gottlieb等[10]的試驗(yàn)中，478例PASI評分≥10的銀屑病患者分為兩組，前組239例接受MTX聯(lián)合依那西普治療，后組單用依那西普。在24周后，前后兩組達(dá)到PASI 75的比例分別為77%和60%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Graziella[11]的試驗(yàn)中，對22例單用依那西普效果不佳的患者聯(lián)用MTX，22周之后PASI評分由12.5下降為2.5。本研究中，第12、18、24周聯(lián)合用藥組PASI評分、PGA、PtGA、DLQI評分低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明聯(lián)合MTX可以顯著提高療效。PASI 75、PASI 50和PASI 90在相同時期，聯(lián)合用藥組均高于單藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在Zachariae等[12]的研究中，24周時聯(lián)合組和單藥組達(dá)到PGA基本清除或清除的比例分別為37%和67%，和本試驗(yàn)聯(lián)合用藥組24周時66.7%的結(jié)果基本一致?？梢?，依那西普聯(lián)合MTX治療中重度斑塊型銀屑病，起效更快，療效更佳。

盡管生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療收到了較好的臨床療效以及維持效果，但是醫(yī)生們更多的是擔(dān)心聯(lián)合使用后的副作用和安全性。盡管有些文獻(xiàn)已經(jīng)有相關(guān)的報道[13]，但是樣本量都比較小，需要臨床上更多的經(jīng)驗(yàn)和總結(jié)。

有文獻(xiàn)報道[14]使用依那西普后常見的不良反應(yīng)是注射部位局部反應(yīng)和感染。感染多為輕至中度,嚴(yán)重感染發(fā)生率小于1%。少見的不良反應(yīng)有結(jié)核、機(jī)會致病菌感染、貧血、白細(xì)胞減少等[15]。MTX的不良反應(yīng)較常見病有胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲減退和肝功能損傷。

Gottlieb等[10]的試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥組75%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，高于單用依那西普組60%，但大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。研究中發(fā)生6例嚴(yán)重不良反應(yīng)： 聯(lián)合用藥組發(fā)生腰椎椎管狹窄、腱鞘囊腫、細(xì)菌性肺炎各1例，單用組哮喘，膽囊炎，心力衰竭各1例。兩組相比嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率并無差異。本研究中，聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)的發(fā)生率為60%，高于單藥組的33.3%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥并沒有顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。其中聯(lián)合用藥組患者轉(zhuǎn)氨酶升高的比例高于單用益賽普組，但轉(zhuǎn)氨酶升高均為輕度，無需停藥，密切隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)持續(xù)升高的患者，所有的患者均完成24周的治療。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下益賽普聯(lián)合MTX治療中重度斑塊型銀屑病療效顯著高于單用益賽普組，同時并不顯著增加其不良反應(yīng)。為臨床上生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療中重度斑塊型銀屑病的治療提供臨床依據(jù)。

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