崔潔媛 劉麗麗 張宏文

腎病綜合征是兒童最常見的腎小球疾病，是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增高，尿中蛋白大量丟失引起病理生理變化所致的臨床綜合征，以水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥和高膽固醇血癥為臨床特點，初治患兒中約80%～90%為激素敏感型[1-3]。已知腎病綜合征的尿蛋白以中分子蛋白為主，但也可漏出大分子蛋白，隨病情進(jìn)展，尿中大分子蛋白所占比例可增高。臨床多個報道腎病綜合征可以合并甲狀腺功能低下、低免疫球蛋白、低補(bǔ)體血癥等[4-7]，但沒有區(qū)分腎病綜合征的所處階段為發(fā)病狀態(tài)或者為緩解狀態(tài)，而已知腎病綜合征不同疾病狀態(tài)時血清多種蛋白水平差異很大。

本研究旨在觀察兒童腎病綜合征不同疾病狀態(tài)，即發(fā)病狀態(tài)和緩解狀態(tài)，血清某些特種蛋白水平的變化，并分析其可能臨床意義。

對象與方法

1.對象：選擇北京大學(xué)第一醫(yī)院和河北省兒童醫(yī)院2015年01月—2016年12月期間收治的腎病綜合征患兒，分別于同一患兒腎病綜合征復(fù)發(fā)狀態(tài)、腎病綜合征緩解狀態(tài)，評估腎病綜合征病情，檢查某些血清特種蛋白。資料收集完整80例，其中男性45例，女性35例，年齡1.2～6.6歲，平均(3.2±1.4)歲。以同期體檢的正常健康兒童50例作為正常對照組，其中男性28例，女性22例，年齡1.5～6.9歲，平均(3.5±1.6)歲。兩組在年齡、性別上無明顯差異(P>0.05)。

2.定義：腎病綜合征發(fā)病狀態(tài)：(1)尿蛋白定性3+～4+，定量>50 mg/kg·24h；(2)血清白蛋白<15 g/L。腎病綜合征緩解狀態(tài)：(1)尿蛋白定性陰性，定量<150 mg/24 h或4 mg/m2·h；(2)血清白蛋白> 35 g/L。

3.入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎病綜合征，原發(fā)性、單純型、激素敏感型；(2)單用激素治療；(3)近2周內(nèi)無丙種球蛋白、白蛋白、血漿等血制品應(yīng)用史。

4.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近2周內(nèi)合并呼吸道或胃腸道感染(臨床有感染表現(xiàn)，血常規(guī)和PCT有感染證據(jù))；(2)有除激素以外的其他免疫抑制劑應(yīng)用史或診斷考慮繼發(fā)性腎病綜合征者；(3)合并其他疾病或異常者如血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病；(4)資料收集不完整。

5.本研究分別通過北京大學(xué)第一醫(yī)院、河北省兒童醫(yī)院倫理委員會審批，所有患兒及健康對照兒童均由家長簽屬知情同意書。

6.檢測方法：腎病綜合征主要相關(guān)檢測：全血生化、血常規(guī)、尿常規(guī)、24小時尿白蛋白定量、腎早期損傷指標(biāo)、尿蛋白電泳。血清特種蛋白包括：免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA、IgE，分子量分別為150～160 kDa、900 kDa、170 kDa、190 kDa)、甲狀腺功能五項(T3、FT3、T4、FT4、TSH，分子量<30 kDa)、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(Thyroxine-binding globulin，TBG，分子量60 kDa)、補(bǔ)體(C3、C4，分子量分別為195 kDa、210 kDa)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin，TRF，分子量75～90 kDa)、銅藍(lán)蛋白(Ceruloplasmin，CER，分子量120～160 kDa)。

7.統(tǒng)計學(xué)方法：統(tǒng)計學(xué)采用SPSS 12.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料包括各指標(biāo)低于正常值的例數(shù)以百分比(%)表示，組間比較四格表采用χ2檢驗；相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

與腎病綜合征緩解狀態(tài)相比，腎病綜合征發(fā)病狀態(tài)時血清多個特種蛋白包括IgG、IgA、T3、T4、FT3、FT4、TBG、C3、C4、TRU、CER水平均下降，尤以IgG、T3、T4、TBG、TRU和CER下降明顯(P<0.05)，且與血清白蛋白水平呈正相關(guān)、與尿蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；IgM、TSH和IgE升高(P<0.05)。與正常對照組相比，腎病綜合征緩解狀態(tài)時IgE仍升高(P<0.05)，其他上述各項指標(biāo)均恢復(fù)正常(P>0.05)。見表1。

表1 兩組兒童血清特種蛋白及尿蛋白水平異常人數(shù)所占百分比%)

注：*與腎病綜合征發(fā)病狀態(tài)比較，P<0.05；△與腎病綜合征緩解狀態(tài)比較，P<0.05。

討論

腎病綜合征是兒童泌尿系統(tǒng)最常見的疾病之一，大量蛋白尿和由此導(dǎo)致的低白蛋白血癥是其最主要的臨床特征[1,8]。腎病綜合征的蛋白尿，多為選擇性，以中分子的白蛋白為主，但也可以有部分大分子、小分子蛋白，特別是大量蛋白尿時。本研究觀察了兒童腎病綜合征疾病不同時期某些血清特種蛋白水平的變化情況。為了盡可能排除免疫抑制劑和腎病綜合征不同病因?qū)z查結(jié)果的影響，我們選擇腎病綜合征、原發(fā)性、單純型、激素敏感型患兒，單用激素治療者，并除外感染、血液制品應(yīng)用史。

血清免疫球蛋白方面，文獻(xiàn)報道腎病綜合征時可有明顯異常，主要表現(xiàn)為IgG明顯下降，IgM和IgE明顯升高，IgA多下降或正常[4,9-11]。其原因IgG下降主要認(rèn)為與尿中丟失有關(guān)，此外還可能與T、B細(xì)胞免疫紊亂密切相關(guān)，如B細(xì)胞中IgM向IgG轉(zhuǎn)換受阻有關(guān)[4,12]；IgE增高與免疫紊亂有關(guān)[10]；IgM升高可能多與感染有關(guān)。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實，兒童原發(fā)性腎病綜合征腎病狀態(tài)明顯低白蛋白血癥時，血清IgG明顯下降，IgA有所下降，IgM有所升高，IgE明顯升高，而腎病緩解后血清白蛋白正常后，IgE有所下降但仍明顯高于正常對照，而IgG、IgA、IgM均恢復(fù)并與正常對照組無差異。已知IgG、IgA、IgM的分子量分別為150～160 kDa、170 kDa、900 kDa，因此我們認(rèn)為原發(fā)性腎病綜合征患兒血清IgG和IgA的下降主要與尿中丟失而關(guān)，而IgM的升高主要為機(jī)體代償反應(yīng)產(chǎn)生相對過多、因其分子量太少不能從尿中丟失而與感染無關(guān)，IgE的升高與腎病綜合征患兒細(xì)胞免疫紊亂如過敏狀態(tài)等本身有關(guān)等。

甲狀腺功能方面，文獻(xiàn)報道腎病綜合征時也多有明顯異常，主要表現(xiàn)為發(fā)病狀態(tài)時T3、T4、FT3、FT4、TBG下降而TSH升高，而緩解狀態(tài)可恢復(fù)正常[6,13-15]。我們的研究進(jìn)一步證實這種現(xiàn)象，由于甲狀腺激素均為小分子蛋白，甲狀腺素結(jié)合球蛋白為中分子蛋白，主要與尿中丟失有關(guān)，而TSH升高為機(jī)體代償反應(yīng)。腎病綜合征緩解后與自行恢復(fù)正常，通常不需要甲狀腺素補(bǔ)充等特殊治療。當(dāng)然，對于長期腎病綜合征不能緩解、合并腎功能異常者，建議給予甲狀腺素替代治療[5]。

其他血清特種蛋白方面，本研究顯示，腎病綜合征發(fā)病狀態(tài)時C3、C4、TRU和CER水平亦有下降，其中TRU和CER下降與文獻(xiàn)一致，原因與尿中丟失有關(guān)[16,17]，需要警惕的是肝豆?fàn)詈俗冃砸部杀憩F(xiàn)為腎病綜合征起病，臨床有時需要鑒別[18,19]；而C3、C4文獻(xiàn)報導(dǎo)多升高或正常[7,9]，但也有下降者[20]。根據(jù)二者分子量分別為195 kDa和210 kDa，與IgG或CER相差不多，理論上也可以從尿中丟失，本研究及不同文獻(xiàn)結(jié)果差異的原因可能為病例選擇或疾病狀態(tài)不同。

總之，原發(fā)性腎病綜合征患兒發(fā)病狀態(tài)時血清多種蛋白均可下降，包括大、中、小分子蛋白，其主要原因為尿中大量蛋白丟失所致，腎病綜合征控制以后均可自行恢復(fù)正常，不需要特殊治療。

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