陳 熹 張柳婧 董 遠 徐春梅 車 菲 王曉東 李玉潔

1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院中藥劑科，北京 100050；2.中國中醫(yī)科學院中藥研究所，北京 100700

隨著全國居民生活水平的提高，因肥胖、體力活動減少和各種緊張勞累的應激狀態(tài)逐漸增多而引起的2型糖尿病患者數(shù)量逐年上漲[1]。在眾多糖尿病患者中，血脂代謝異常是發(fā)生致死性心肌梗死的首要危險因素，且為后續(xù)各種心血管疾病的發(fā)病埋下巨大隱患[2]。然而我國2型糖尿病患者的血脂異常狀態(tài)控制不甚理想[3]。

血脂代謝異常首選他汀類調(diào)脂藥，研究表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均具有顯著地降低冠心病患者血脂和C反應蛋白水平的藥效[4-5]。但在2型糖尿病患者這一特殊人群中兩者的療效比較研究并不充足，且兩者藥效高低一直存在爭論。

為了更客觀的評價阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在2型糖尿病患者中的臨床療效，本文收集了近20年內(nèi)兩者治療2型糖尿病患者合并血脂代謝異常的臨床研究及報道，并對所有納入的文獻進行Meta分析，以期用數(shù)字化指標評價以上兩種他汀類藥物的臨床療效，為臨床藥物選擇及治療策略提供更加可靠的數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

參考由Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的隨機對照試驗檢索策略[5]，在中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫CBM中，以中文“2型糖尿病”、“阿托伐他汀”和“瑞舒伐他汀”為檢索詞進行檢索；在美國國立生物技術信息中心提供的PubMed數(shù)據(jù)庫中，以英文“atorvastatin”、“rosuvastatin”、“type-2 diabetes”和“dyslipidemia”為檢索詞進行檢索，以上數(shù)據(jù)庫的檢索年限為由1997年1月1日～2017年11月1日。

1.2 文獻納入標準

納入標準：（1）研究類型 已公開發(fā)表或報道的關于阿托伐他汀與瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的隨機對照實驗文獻，不限研究年限、不限文種、不限研究地域。（2）研究對象 臨床診斷為2型糖尿病合并血脂代謝異常的患者，不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進程[6]。

排除標準：（1）觀察類研究；（2）細胞或動物等基礎研究；（3）重復報道的文獻；（4）經(jīng)驗總結、綜述、文獻以及病例報告類文獻；（5）未公開發(fā)表的醫(yī)學研究；（6）樣本量小于10的臨床研究；（7）無法獲得全文的參考文獻[7]。

1.3 治療措施

各研究報道的患者符合1999年WHO糖尿病診斷和分型標準[8]，并初次確診 2型糖尿病，同時符合2007年《中國成人血脂異常防治指南》中血脂代謝異常診斷標準[9]，排除急慢性感染、心肌病、外傷、肝腎功能不全及腫瘤等疾病。

所有患者均進行常規(guī)2型糖尿病對癥治療，以雙胍類、磺脲類和胰島素類藥物為主。所有患者隨機分為阿托伐他汀組和瑞舒伐他汀兩組，前者在上述基礎上口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞公司，美國），每次10～40 mg，每日1次。后者在上述基礎上口服瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康公司，英國），每次5～40 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療1～6個月。

1.4 觀察指標

包括低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和C反應蛋白（CRP）。以上指標為血脂代謝異常基本監(jiān)測項目，與患者血脂狀況存在直接相關[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

根據(jù)“隨機對照臨床試驗的Meta分析規(guī)范報告”的要求，本研究采用RevMan 5.3軟件對臨床文獻資料進行分析統(tǒng)計[11]。所有納入的文獻均將LDL-C、TG、TC和CRP作為本文的分析數(shù)據(jù)，各個效應量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

采用Chi2作為檢驗各納入文獻間異質(zhì)性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，則說明各納入文獻無統(tǒng)計學異質(zhì)性，選用固定效應模型進行分析；若 I2＞50%，P＜0.1，則說明各納入文獻存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則需選用隨機效應模型進行合并分析，并分析導致異質(zhì)性的原因。最終結果以森林圖表示[12]。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

初始檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫，獲得兩種他汀類藥物治療2型糖尿病合并血脂代謝異常相關文獻共523篇。通過篩選文章標題和摘要去除綜述、觀察類研究、細胞或動物等基礎研究、病例報告、文摘、經(jīng)驗總結、重復題錄等文獻總計473篇，最終下載50篇。通過閱讀全文剔除結局指標與本文不符、數(shù)據(jù)報道重復、非隨機對照試驗、實驗數(shù)據(jù)不完整、實驗對照組與本文納入標準不符等文獻43篇，最終共納入文獻7篇 （圖1）。其中最大樣本量480例，最小樣本量44例，合計1034例。文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程示意圖

表1 納入文獻特征表

2.2 Meta分析結果

2.2.1 LDL-C比較的Meta分析結果 Meta分析結果如圖 2 所示，Chi2檢驗顯示，I2=93%（＞50%），P＜0.00001，說明各納入文獻間存在異質(zhì)性，故選擇隨機效應模型進行Meta分析并對發(fā)表偏倚進行分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低LDL-C水平程度優(yōu)于阿托伐他汀組 [MD=0.25，95%CI（0.06，0.43），P=0.01]。

2.2.2 TG比較的Meta分析結果 Meta分析結果如圖 3 所示，Chi2檢驗顯示，I2=24%（＜50%），P=0.25，說明納入文獻間不存在異質(zhì)性，故選擇固定效應模型進行分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低TG水平的程度優(yōu)于阿托伐他汀組 [MD=0.04，95%CI（0.02，0.07），P=0.0007]。

2.2.3 TC比較的Meta分析結果 Meta分析結果如圖 4 所示，Chi2檢驗顯示，I2=91%（＞50%），P＜0.00001，說明各納入文獻間存在異質(zhì)性，選擇隨機效應模型，進行發(fā)表偏倚分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低TC水平的程度優(yōu)于阿托伐他汀組[MD=0.34，95%CI（0.11， 0.56），P=0.003]。

2.2.4 CRP比較的Meta分析結果 Meta分析結果如圖 5 所示，Chi2檢驗顯示，I2=47%（＜50%），P=0.13，說明各納入文獻間不存在異質(zhì)性，故選擇固定效應模型進行分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低CRP水平的程度高于阿托伐他汀組，但無統(tǒng)計學差異[MD=0.23，95%CI（0.16，0.29），P＜0.00001]。

圖2 LDL-C比較的Meta分析森林圖

圖3 TG比較的Meta分析森林圖

圖4 TC比較的Meta分析森林圖

圖5 CRP比較的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的臨床療效比較

他汀類藥物亦成為HMG-CoA還原酶抑制劑，具有明確的降低心血管疾病和相關高危人群死亡率的藥效，能夠顯著降低血脂相關成分水平[20]。同時有大量的報道表明其能夠顯著降低糖尿病患者的心血管疾病發(fā)病風險[21]。LDL-C、TC、TG作為人體血脂中的重要組成，三者的升高與血脂代謝異常相關疾病呈正相關。CRP不僅是炎癥的指標，其本身也參與炎癥的進程，可導致動脈粥樣硬化的發(fā)生，與動脈粥樣硬化及有關心血管疾病密切相關。

本研究中，所有參與血脂異常研究的患者皆已確診2型糖尿病，且使用固定劑量組合的藥物進行血糖控制。評價標準包含LDL-C、TC、TG和CRP。瑞舒伐他汀在降低LDL-C、TC、TG和CRP水平的藥效上均大于阿托伐他汀，結果具有統(tǒng)計學意義。本研究結果表明，在臨床治療中降低2型糖尿病患者血脂水平，瑞舒伐他汀的藥效優(yōu)于阿托伐他汀。納入文獻中以上兩種他汀類藥物均無不良反應報道，藥物使用安全性比較需要更加完善的臨床研究。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是臨床上最常用的調(diào)脂藥物，但有報道表明，由于兩者結構的差異性，除兩者療效存在差異外，安全性也有所不同。瑞舒伐他汀相對較多出現(xiàn)肌肉毒性、橫紋肌溶解癥，同時也表明降脂速率越大其發(fā)生肌肉毒性的風險隨即升高。同時瑞舒伐他汀具有一定的腎毒性，因此對于有嚴重腎功能損害，以及一些肌肉相關疾病發(fā)生的高危人群使用應謹慎[22]。

3.2 Meta分析在2型糖尿病合并血脂代謝異常中研究中的意義

隨著人民生活水平提高，生活規(guī)律以及習慣的改變導致糖尿病和血脂代謝異常成為高發(fā)疾病，威脅著人民身體健康，他汀類藥物的問世在一定程度上改變了這一現(xiàn)狀。但在臨床使用較多的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的選擇上存在分歧，特別在治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的患者中，尚無確切的使用方案及指南。本文結果表明，通過系統(tǒng)評價目前相關臨床報道瑞舒伐他汀的藥效更優(yōu)。本文對所有獲得的臨床研究和數(shù)據(jù)報道資料進行Meta分析可以減小單篇文獻的片面性、偶然性以及各研究間的異質(zhì)性，同時對比兩種他汀類藥物治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的療效以及其有效性和可靠性做出更為科學、客觀的評價。

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