戴 盈 趙廷啟 毛玉山▲ 張紅波 韓麗萍

1.寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江寧波 315020；2.寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院電生理科，浙江寧波 315020

年輕女性罹患心血管疾病的風險低于男性，然而這一優(yōu)勢在女性絕經(jīng)后迅速反轉(zhuǎn)，這是由于雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護作用[1]。在同齡女性中，絕經(jīng)后女性發(fā)生心血管疾病的概率是未絕經(jīng)女性的2～3倍[2]。近期研究指出，卵巢早衰或早發(fā)絕經(jīng)人群具有更高的冠心病、心力衰竭和心血管疾病死亡以及總死亡率的風險[3，4]。高血壓作為心血管疾病主要的危險因素，其患病率隨著年齡增加而上升[5]，因此在圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性中適當?shù)目刂蒲獕核绞侵陵P(guān)重要的。動態(tài)血壓監(jiān)測指的是過去24 h內(nèi)血壓的平均水平、變異性和晝夜節(jié)律，相對于普通的血壓測量，具有更好的回顧性和預(yù)測性[6-8]。根據(jù)動態(tài)血壓監(jiān)測的收縮壓晝夜數(shù)值比值，血壓節(jié)律變異分為勺型血壓（夜間收縮壓平均值較日間下降10%～20%）、超勺型血壓（夜間收縮壓平均值較日間下降>20%）和非勺型血壓（夜間收縮壓平均值較日間下降<10%）。而反勺型作為非勺型血壓的一種特殊情況，表現(xiàn)為夜間收縮壓高于日間[9]，已研究發(fā)現(xiàn)此型血壓具有更高的心血管事件風險[10]。我們此前的研究發(fā)現(xiàn)反勺型血壓是頸動脈粥樣硬化、腔隙性腦梗塞和糖尿病的真實危險因子[11-13]。本研究選取2015年6月～2017年6月于本院就診的絕經(jīng)后女性原發(fā)性高血壓患者為研究對象，旨在研究絕經(jīng)年齡與反勺型血壓之間的關(guān)系，并評價高血壓患者中絕經(jīng)年齡與夜間血壓下降節(jié)律之間的潛在聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年6月于我院就診的163例絕經(jīng)后女性原發(fā)性高血壓患者為研究對象。所有入選患者均絕經(jīng)≥1年，絕經(jīng)時間按照末次月經(jīng)之后或雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的年齡進行計算。高血壓病診斷標準：收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，或動態(tài)血壓監(jiān)測日間（清醒狀態(tài)下）收縮壓≥135 mmHg和/或舒張壓≥85 mmHg，或動態(tài)血壓監(jiān)測夜間SBP≥120 mmHg和/或DBP≥70 mmHg。糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L，或由患者提供內(nèi)分泌科醫(yī)師糖尿病的診斷，或目前正在服用抗糖尿病藥物。排除標準：（1）年齡<30歲或>90歲；（2）在進行抗高血壓治療；（3）血壓值超過 160/100 mmHg；（4）夜間工作；（5）在過去的 6 個月內(nèi)發(fā)生過急性中風或心肌梗死；（6）伴睡眠呼吸暫停綜合征；（7）診斷為繼發(fā)性高血壓；無法忍受動態(tài)血壓監(jiān)測；（8）存在其他慢性疾病。本實驗經(jīng)本院倫理委員會審批并同意進行。所有受試者對本實驗知情同意（包括實驗?zāi)康暮托再|(zhì)）。

1.2 方法

1.2.1 臨床基線資料 由臨床專業(yè)醫(yī)生問診所有入選患者的年齡、疾病史、吸煙史、糖尿病史、服用藥物情況等基本情況，并詳細記錄。

1.2.2 生化指標檢測 所有入選患者均于清晨空腹采取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖，采用OlympusAU400型全自動生化分析儀測定總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等生化指標。

1.2.3 動態(tài)血壓監(jiān)測評估 所有入選的患者均使用動態(tài)血壓監(jiān)測儀進行血壓監(jiān)測。從7:00AM～11:00PM，每隔15分鐘測量一次血壓值，數(shù)據(jù)作為日間血壓。從11:00PM～7:00AM，每隔30分鐘測一次血壓，數(shù)據(jù)作為夜間血壓。受試者要求血壓測量之前或測量時不要進行運動以及隨意暫停測量，每次血壓測量時且需要保持體位不變。血壓監(jiān)測在工作日進行。監(jiān)測時要求患者參與日?；顒?，但在測量血壓時要保持靜止不動。只有高質(zhì)量的記錄（有效血壓值在70%以上）會進入最終的統(tǒng)計分析。動態(tài)血壓監(jiān)測記錄數(shù)據(jù)由2位內(nèi)科醫(yī)師在不知道研究目的和危險因子的前提下進行手動編輯和整理。SBP值<70 mmHg或>250 mmHg，DBP<40 mmHg或>150 mmHg，以及心率<40次/min或>150次/min的測量數(shù)據(jù)將被排除統(tǒng)計。夜間血壓下降百分比按照如下公式進行計算：（平均日間血壓值-平均夜間血壓值）/平均日間血壓值×100%。

1.3 觀察指標

觀察所有患者24 h的動態(tài)血壓變化，并根據(jù)動態(tài)血壓監(jiān)測的收縮壓晝夜數(shù)值比值，將入選患者分為三組：勺型組（夜間收縮壓平均值較日間下降10～20%）、非勺型組（夜間收縮壓平均值較日間下降<10%）和反勺型組（夜間收組縮壓高于日間）。比較三組患者的臨床、實驗室檢查特征，并進行絕經(jīng)后女性高血壓患者24 h動態(tài)血壓變異性分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較進行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組數(shù)據(jù)組間比較進行單因素方差分析，多組間兩兩比較采用進行t檢驗；相關(guān)變量和動態(tài)血壓結(jié)果之間的關(guān)系進行多因素Logistic回歸分析；絕經(jīng)年齡和夜間血壓下降率之間的關(guān)系進行雙變量相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的臨床和實驗室檢查特征

本研究納入的163例絕經(jīng)后女性原發(fā)性高血壓患者均完成24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，其中包括18例勺型血壓（1.0%），納入勺型組；87例非勺型血壓（53.4%），納入非勺型組；58例反勺型血壓（35.6%）納入反勺型組。三組患者在年齡、是否有吸煙史、是否患有糖尿病、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇、24 h SBP、24 h DBP（mmHg）、白天 SBP 和白天DBP等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。反勺型組患者絕經(jīng)年齡顯著早于勺型組（P<0.05）。三組患者夜間SBP、DBP比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；非勺型組、反勺型組患者的夜間SBP、DBP均顯著高于勺型組（P<0.05）；反勺型組患者的夜間SBP、DBP顯著高于非勺型組（P<0.05）。見表1。

2.2 絕經(jīng)年齡與動態(tài)血壓類型的相關(guān)性分析

如圖1所示，30～39歲絕經(jīng)女性原發(fā)性高血壓患者中反勺型血壓、非勺型血壓、勺型血壓占比分別為28.7%，51.6%，19.8%；40～49歲絕經(jīng)女性原發(fā)性高血壓患者中反勺型血壓、非勺型血壓、勺型血壓占比分別為11.4%，56.3%，32.3%；50～59歲絕經(jīng)女性原發(fā)性高血壓患者中反勺型血壓、非勺型血壓、勺型血壓占比分別為7.6%、52.4%、40%。此外，本研究以年齡、糖尿病、吸煙史、絕經(jīng)年齡、甘油三酯水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、膽固醇水平、24 h SBP、24 h DBP、日間 SBP、夜間 SBP、日間 DBP、夜間 DBP為單變量，進行單變量多項邏輯回歸分析。結(jié)果顯示，反勺型組和勺型組的絕經(jīng)年齡有顯著性差異 （P<0.05），提示絕經(jīng)年齡是原發(fā)性高血壓患者中反勺型血壓的獨立危險因素，見表2。

表1 研究對象的臨床和實驗室檢查特征

圖1 不同絕經(jīng)年齡的三種類型動態(tài)血壓分布相比

2.3 絕經(jīng)年齡與夜間血壓下降率之間的相互關(guān)系

夜間血壓值下降率在10%～20%被認為是正常水平的下降，夜間血壓與日間血壓值相比下降率低于10%與患心血管疾病風險增加相關(guān)[14]。為了進一步闡明絕經(jīng)年齡與夜間血壓下降之間的關(guān)系，本研究進行了雙變量相關(guān)分析。雙變量相關(guān)分析顯示，絕經(jīng)年齡與夜間SBP下降率（r=-0.159，P<0.05）及DBP下降率（r=-0.161，P<0.05）呈負相關(guān)。 見圖 2。

圖2 絕經(jīng)年齡與夜間血壓下降率之間的相互關(guān)系

表2 24 h血壓節(jié)律的單變量和多因素Logistic回歸分析

3 討論

血壓具有夜間血壓下降和早晨血壓升高的晝夜節(jié)律性，夜間血壓下降是一種重要的生理現(xiàn)象。正常的夜間血壓下降缺失會導致即使在抗高血壓治療的前提下，也會使發(fā)病率和致死率增加的潛在風險[15,16]。有研究報道非勺型血壓與頸動脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）之間的關(guān)系，CIMT可通過B超測得并廣泛的應(yīng)用于評估和預(yù)測心血管疾病的危險[17,18]。非勺型血壓患者具有更高的高血壓誘導的靶器官受損，包括左心室肥大、微量白蛋白尿、動脈血管順應(yīng)性減少[19]。反勺型血壓作為非勺型血壓的一種變異，最近被認為是臨床許多結(jié)局的獨立預(yù)測因子，并且與慢性腎病的心血管受損密切相關(guān)[20,21]。此外，研究發(fā)現(xiàn)反勺型血壓可預(yù)測高血壓患者的心血管事件[22]。我們在之前的研究中也發(fā)現(xiàn)反勺型血壓與2型糖尿病顯著相關(guān)。因此，恢復生理節(jié)律可能在高血壓患者提升血壓標準值的治療中至關(guān)重要。

絕經(jīng)為月經(jīng)永久性停止，并引起女性體內(nèi)的生理性的改變，包括對一些器官和系統(tǒng)的影響。絕經(jīng)后女性的雌激素水平降低逐漸被認為是罹患心血管疾病風險增高的主要原因[23]。研究發(fā)現(xiàn)，相比較同齡男性而言，女性在絕經(jīng)前具有較低的換心血管疾病風險，此項優(yōu)勢在絕經(jīng)后不再具備[24,25]。近期研究證實，女性45歲以后冠心病的發(fā)病率的增長速度比男性更快[26]。因此，識別更年期較早的女性，可以提供實施干預(yù)的機會，從而提升絕經(jīng)后心血管健康水平。盡管絕經(jīng)年齡與心血管疾病之間的關(guān)系已經(jīng)有了大量的研究，但絕經(jīng)年齡與24 h動態(tài)血壓之間是否有相關(guān)性目前尚不明確。

本研究比較分析了勺型、非勺型和反勺型三種類型動態(tài)血壓患者的基線資料，結(jié)果顯示，反勺型動態(tài)血壓患者的絕經(jīng)年齡顯著早于勺型動態(tài)血壓患者，夜間血壓（SBP和DBP）顯著高于勺型和非勺型動態(tài)血壓患者，差異均有統(tǒng)計學意義勺型，與曾哲[27]研究結(jié)果近似。提示勺型動態(tài)血壓患者夜間血壓變動較大，并發(fā)心血管疾病的風險可能會高于其他兩種類型，臨床上需密切觀察此類原發(fā)性高血壓患者。本研究進一步分析了絕經(jīng)后女性原發(fā)性高血壓患者的相關(guān)危險因素，結(jié)果顯示絕經(jīng)年齡是原發(fā)性高血壓患者中反勺型血壓的獨立危險因素，與陳源源[28]研究結(jié)果一致。此外，本研究首次闡明了絕經(jīng)年齡與動態(tài)血壓類型之間的關(guān)系，絕經(jīng)年齡與夜間SBP、DBP的下降率呈負相關(guān)。提示絕經(jīng)后高血壓患者的絕經(jīng)年齡是反勺型血壓的獨立危險因子。絕經(jīng)年齡與動態(tài)血壓之間關(guān)系的可能機制可能為絕經(jīng)后雌激素缺乏導致內(nèi)皮功能紊亂、血脂異常以及體重指數(shù)增加[29]。然而，具體機制有待進一步的研究。本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是橫斷面研究，而更長期的觀察能提供更多的預(yù)言性信息；其次，本研究樣本量較少，更多的樣本量將更具說服力；再次，動態(tài)血壓記錄的數(shù)據(jù)因為日常活動的影響而有爭議[28]；最后，本研究中的病例來源于中國東部的寧波地區(qū)，結(jié)果可能無法延伸至其他少數(shù)民族和其他地區(qū)。因此，預(yù)期進一步的且設(shè)計更為嚴謹?shù)呐R床觀察是有必要的。

[參考文獻]

[1]Appiah D，Schreiner PJ，Demerath EW，et al.Association of age at menopause with incident heart failure：A prospective cohort study and Meta-analysis[J].J Am Heart Assoc，2016，5（8）：134-138.

[2]Benjamin EJ，Blaha MJ，Chiuve SE，et al.Heart disease and stroke statistics-2017 update：A report from the American heart association[J].Circulation，2017，135（10）：e146-e603.

[3]Ebong IA，Watson KE，Goff DC，et al.Age at menopause and incident heart failure：The multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Menopause，2014，21（6）：585-591.

[4]Kannel WB，Hjortland MC，McNamara PM，et al.Menopause and risk of cardiovascular disease：The Framingham study[J].Ann Intern Med，1976，85（4）：447-452.

[5]Muka T，Oliver-Williams C，Kunutsor S，et al.Association of age at onset of menopause and time since onset of menopause with cardiovascular outcomes，intermediate vascular traits， and all-cause mortality： A systematic review and Meta-analysis[J].JAMA Cardiol，2016，1（7）：767-776.

[6]Ahbap E，Sakaci T，Kara E，et al.The relationship between serum albumin levels and 24-h ambulatory blood pressure monitoring recordings in non-diabetic essential hypertensive patients[J].Clinics（Sao Paulo），2016，71（5）：257-263.

[7]Sengul A，Rasier R，Ciftci C，et al.Short-term effects of intravitreal ranibizumab and bevacizumab administration on 24-h ambulatory blood pressure monitoring recordings in normotensive patients with age-related macular degeneration[J].Eye（Lond），2017；31（5）：677-683.

[8]Bouhanick B，Bongard V，Amar J，et al.Prognostic value of nocturnal blood pressure and reverse-dipping status on the occurrence of cardiovascular events in hypertensive diabetic patients[J].Diabetes Metab，2008，34（6）：560-567.

[9]Oliveira GMM，Mendes M，Malachias MVB，et al.2017 Guidelines for the management of arterial hypertension in primary health care in Portuguese-speaking countries[J].Rev Port Cardiol，2017， 36（11）：789-798.

[10]Yan B，Peng L，Dong Q，et al.Reverse-dipper pattern of blood pressure may predict lacunar infarction in patients with essential hypertension[J].Eur J Neurol，2015，22（6）：1022-1025.

[11]Auerbach BJ，Littman AJ，Tinker L，et al.Associations of 100%fruit juice versus whole fruit with hyper tension and diabetes risk in postmenopausal women：Results from the women's health initiative[J].Prev Med，2017，105：212-218.

[12]Ben-Dov IZ，Kark JD，Ben-Ishay D，et al.Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring：U-nique aspects of blood pressure during sleep[J].Hypertension，2007，49（6）：1235-1241.

[13]Han J，Gao Y，Guo Q，et al.Cross-sectional study on the relationship between the level of serum cystatin C and blood pressure reverse dipping in hypertensive patients[J].BMJ Open，2016，6（9）：e011166.

[14]Head GA.The importance and prognostic value of nocturnal blood pressure assessments using inexpensive domestic devices[J].J Hypertens，2017，35（3）：463-465.

[15]Honda T，Eliot MN，Eaton CB，et al.Long-term exposure to residential ambient fine and coarse particulate matter and incident hypertension in post-menopausal women[J].Environ Int，2017，105：79-85.

[16]Johnson SA，F(xiàn)eresin RG，Navaei N，et al.Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress， inflammation，and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension： a randomized controlled trial[J].Food Funct，2017，8（1）：372-80.

[17]Kingsley SL，Eliot MN，Whitsel EA，et al.Residential proximity to major roadways and incident hypertension in post-menopausal women[J].Environ Res，2015，142：522-528.

[18]Muchanga M，Lepira FB，Tozin R，et al.Prevalence and risk factors of pre-hypertension in Congolese pre and post menopausal women[J].Afr Health Sci，2016，16（4）：979-985.

[19]Park S.Age at first childbirth and hypertension in postmenopausal women[J].Hypertension，2017，69（5）：821-826.

[20]Schillaci G，Battista F，Settimi L，et al.Antihypertensive drug treatment and circadian blood pressure rhythm：A review of the role of chronotherapy in hypertension[J].Curr Pharm Des，2015，21（6）：756-772.

[21]Son WM，Sung KD，Cho JM，et al.Combined exercise reduces arterial stiffness， blood pressure， and blood markers for cardiovascular risk in postmenopausal women with hypertension[J].Menopause，2017，24（3）：262-268.

[22]Sun L，Yan B，Gao Y，et al.Relationship between blood pressure reverse dipping and type 2 diabetesin hypertensive patients[J].Sci Rep，2016，6：250-253.

[23]Verdecchia P，Porcellati C，Schillaci G，et al.Ambulatory blood pressure.An independent predictor of prognosis in essential hypertension[J].Hypertension，1994，24（6）：793-801.

[24]Wang C，Ye Z，Li Y，et al.Prognostic value of reverse dipper blood pressure pattern in chronic kidney disease patientsnotundergoingdialysis：Prospectivecohortstudy[J].Sci Rep，2016，6：34932.

[25]Yan B， Peng L，Dong Q，et al.Reverse-dipper pattern of blood pressure may predict lacunar infarction in patients with essential hypertension[J].Eur J Neurol，2015，22（6）：1022-1025.

[26]Yeasmin N，Akhter QS，Mahmuda S，et al.Association of hypertension with serum estrogen level in postmenopausal women[J].Mymensingh Med J，2017，26（3）：635-641.

[27]曾哲，許曼燕，孟令英，等.絕經(jīng)后高血壓患者雌激素水平與血壓晝夜節(jié)律變化及血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性[J].中國臨床研究，2016，29（8）：1062-1066.

[28]陳源源.圍絕經(jīng)期高血壓[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（6）：670-672.

[29]Zhou Y，Zhou X，Guo X，et al.Prevalence and risk factors of hypertension among pre-and post-menopausal women：A cross-sectional study in a rural area of northeast China[J].Maturitas，2015，80（3）：282-287.