譚興平 劉娜娜 付 愚 蔣義成 潘 放 魏武杰 韓 燕 文 超

(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 401520)

肺癌在全球范圍內(nèi)都有較高的發(fā)病率和病死率，其中84.3%以上的患者屬非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，大多數(shù)患者在確診時(shí)都已發(fā)展到病理晚期，治療難度較大〔1〕。故目前臨床治療主要采用放化療的措施來(lái)延長(zhǎng)患者的生存期、提高患者的生存質(zhì)量。順鉑是一種治療多種癌癥的經(jīng)典藥物，通過(guò)抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤的作用，單獨(dú)應(yīng)用治療NSCLC的有效率僅為39.6%左右〔2〕。吉西他濱是一種人工合成的新型嘧啶類核苷酸藥物，對(duì)癌細(xì)胞的DNA具有明顯的破壞作用〔3〕。血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1是常見(jiàn)的用于評(píng)價(jià)NSCLC療效及預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)。本研究主要探討吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)晚期NSCLC患者生存質(zhì)量、預(yù)后及血清CYFRA21-1、IGF-1水平的影響，為NSCLC的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年7月至2016年7月合川區(qū)人民醫(yī)院收治的80例晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)影像學(xué)檢查與病理組織檢測(cè)確診為NSCLC；(2)TNM分期為：Ⅲb～Ⅳ期，卡氏功能評(píng)分(KPS)>60分〔4〕；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有肝、腎等疾病患者；(2)合并有心腦疾病患者；(3)合并有精神類疾病患者；(4)有化療禁忌證患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將80例納入病例均分為對(duì)照組和治療組，每組40例。對(duì)照組男26例、女14例；年齡45～75歲，平均(60.38±7.14)歲；TNM分期：Ⅲb期27例、Ⅳ期13例；病理類型：腺癌21例、鱗癌15例、其他4例。治療組男25例、女15例；年齡45～77歲，平均(62.10±9.52)歲；TNM分期：Ⅲb期28例、Ⅳ期12例；病理類型：腺癌23例、鱗癌14例、其他3例。兩組性別、年齡、TNM分期及病理類型等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 對(duì)照組單純給予吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格0.2 g/支)治療，具體為：治療第1天、第8天給予吉西他濱，靜脈滴注，劑量1 000 mg/m2，分2次給藥，3 w為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。治療組給予吉西他濱聯(lián)合順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格30 mg/支)治療，具體為：吉西他濱給藥方法同對(duì)照組；順鉑，第1天、第2天靜脈注射給藥，劑量75 mg/m2，3 w為1個(gè)療程，連續(xù)給予治療4個(gè)療程。兩組患者在治療期間均給予水化、利尿等常規(guī)輔助治療。

1.3臨床療效〔5〕兩組患者治療后1個(gè)月評(píng)價(jià)并比較近期療效。臨床療效主要分為4個(gè)等級(jí)：(1)完全緩解(CR)：臨床癥狀完全緩解，病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間在1個(gè)月以上；(2)部分緩解(PR)：臨床癥狀有所緩解，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少一半以上，且持續(xù)時(shí)間在1個(gè)月以上；(3)疾病穩(wěn)定(SD)：臨床癥狀改善不明顯，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少一半以下，或增加不超過(guò)四分之一；(4)疾病進(jìn)展(PD)：臨床癥狀加重，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積增大四分之一以上。總緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。治療后1年內(nèi)對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)并比較生存率。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用生存質(zhì)量測(cè)評(píng)量表(QOL)評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量改善情況。QOL評(píng)分量表共包括食欲、睡眠、疲勞、疼痛、功能狀況、精神狀態(tài)、情感狀況、不良反應(yīng)、日常生活狀態(tài)、對(duì)家庭的態(tài)度、與醫(yī)生的關(guān)系、附加關(guān)注12項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)5分，總分為60分，總評(píng)分越高表明患者的生存質(zhì)量越好〔6〕。

1.4.2血清檢測(cè)指標(biāo) 所有患者均在清晨8點(diǎn)空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血5 ml，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心10 min，取上清液密封后放置于-20℃冰箱中待用。檢測(cè)并比較治療前后兩組CYFRA21-1、IGF-1在血清中的表達(dá)水平。血清CYFRA21-1、IGF-1水平均采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測(cè)試劑盒，所用試劑及檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上?；鈱?shí)業(yè)有限公司，所有操作均符合試劑盒說(shuō)明書中的試驗(yàn)規(guī)程與指南要求。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較 治療組的總緩解率為47.50%(19/40)，明顯高于對(duì)照組的22.50%(9/40)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.495，P=0.019)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療后1年內(nèi)生存率比較 兩組在治療后隨訪1年，期間均無(wú)失訪病例，治療組1年內(nèi)的生存率為45.00%(18/40)，明顯高于對(duì)照組的17.50%(7/40)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.040，P=0.008)。

2.3兩組治療前后QOL評(píng)分比較 兩組治療前QOL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組QOL評(píng)分比治療前均明顯提高，且治療組QOL評(píng)分高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4兩組治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1水平比較 兩組治療前血清CYFRA21-1、IGF-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平均明顯降低，且治療組水平比對(duì)照組明顯偏低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組近期療效比較〔n(%)，n=40〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

表2 兩組治療前后QOL評(píng)分比較分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05。下表同

表3 兩組治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

3 討 論

研究表明〔7〕，NSCLC的發(fā)生發(fā)展與遺傳、二手煙、環(huán)境等多種因素有關(guān)，臨床癥狀有發(fā)熱、胸悶、胸痛、咳嗽等。目前，晚期NSCLC的主要治療方案為以化療為主的綜合療法，尤其是以鉑類為主的兩種或三種藥物聯(lián)合化療〔8〕。順鉑是一種鉑類化療細(xì)胞毒性藥物，能夠通過(guò)與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合形成交叉鍵從而抑制細(xì)胞DNA的復(fù)制，單獨(dú)應(yīng)用治療NSCLC的有效率約為39.6%，臨床大多將其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高對(duì)NSCLC的療效〔9〕。吉西他濱是一種與阿糖胞苷結(jié)構(gòu)相似的核苷酸還原酶抑制劑，其在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為活性的二、三磷酸核苷，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成從G1期轉(zhuǎn)化為S期的過(guò)程來(lái)促使腫瘤細(xì)胞的程序化凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用〔10〕。

本研究結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的臨床療效顯著。有文獻(xiàn)報(bào)道〔11〕，吉西他濱能夠提高順鉑與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合的穩(wěn)定性，還能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA在損傷后的自我修復(fù)作用，從而兩者聯(lián)用能夠加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用。另外，吉西他濱與順鉑有協(xié)同作用，吉西他濱能夠抑制順鉑的耐藥性，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，提升抗腫瘤的作用〔12〕。兩組在治療后隨訪1年顯示，治療組患者1年內(nèi)的生存率明顯高于對(duì)照組，提示吉西他濱聯(lián)合順鉑能夠有效提高患者的生存率，長(zhǎng)期臨床療效較好。吉西他濱對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接的明顯破壞作用，抑制腫瘤細(xì)胞的自我修復(fù)，具有徹底殺滅作用，還能夠加強(qiáng)順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的廣譜殺滅作用，兩者聯(lián)合對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖在較長(zhǎng)的時(shí)間里均有一定的抑制作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后QOL評(píng)分相比治療前均明顯提高，治療組QOL評(píng)分高于對(duì)照組。提示吉西他濱聯(lián)合順鉑能夠明顯提高晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量。這可能是由于吉西他濱聯(lián)合順鉑的臨床療效顯著，兩者聯(lián)用不會(huì)增加對(duì)患者的肝、腎等臟器損傷，有利于提升患者的生存質(zhì)量〔13〕。

另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平均明顯降低，且治療組水平相比對(duì)照組明顯偏低。提示吉西他濱聯(lián)合順鉑能夠明顯降低晚期NSCLC患者的血清CYFRA21-1、IGF-1水平。CYFRA21-1是一種細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，在肺炎、肺結(jié)核、肺支氣管炎、肺癌等多種疾病中的血清水平明顯上升，其血清水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系〔14〕。IGF-1是一種臨床常見(jiàn)的多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，通過(guò)腫瘤的自分泌和旁分泌產(chǎn)生，其血清水平可用于判斷肺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后〔15〕。

吉西他濱聯(lián)合順鉑可能能夠減少腫瘤標(biāo)記蛋白的合成，還能夠促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP3)和IGF-1的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，而IGFBP3可通過(guò)IGF-1依賴及非IGF-1依賴方式來(lái)抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤凋亡，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用〔16〕。

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