徐延昭,郭瑞霞,張?jiān)路?溫士旺,呂會(huì)來,朱永剛,蘇 鵬,田子強(qiáng)△

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院：1.胸五科；2.放療科，石家莊 050011)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥中對生存質(zhì)量影響最大的疾病之一[1-2]。外科手術(shù)是食管癌的主要治療手段，隨著科技和社會(huì)的進(jìn)步，人們對術(shù)后生存質(zhì)量的要求也逐漸增高。腔鏡技術(shù)在食管癌外科領(lǐng)域的應(yīng)用使食管癌患者獲益良多，與此同時(shí)，腸內(nèi)營養(yǎng)的應(yīng)用越來越受到廣泛重視，它所具有的保護(hù)胃腸道功能的優(yōu)勢，也已得到廣泛的認(rèn)可。如果全腔鏡食管癌根治術(shù)后的患者早期積極給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)，生存質(zhì)量必然會(huì)大幅度提高，術(shù)后并發(fā)癥相對減少。目前國內(nèi)對全腔鏡食管癌根治術(shù)后患者生存質(zhì)量的研究相對較少。本研究為前瞻性隨機(jī)對照研究，通過對全腔鏡食管癌根治術(shù)后的患者早期給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)(EIN)，觀察EIN對其術(shù)后生存質(zhì)量及臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年5月至2016年11月在本院確診為食管癌并行全腔鏡食管癌根治術(shù)的患者，所有患者術(shù)前檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、食管造影、電子胃鏡或超聲內(nèi)鏡、心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能，同時(shí)行胸部聯(lián)合腹部增強(qiáng)CT、頸部B超檢查判斷腫瘤的大小、浸潤深度、與周圍組織的關(guān)系，淋巴結(jié)的位置及大小，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和食管腫瘤的明顯外侵。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)術(shù)前病理確診為食管鱗狀細(xì)胞癌者；(2)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(NRS-2002)評分小于3分者；(3)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(4)臨床分期Ⅰ～Ⅲ期者；(5)術(shù)前未行放、化療者；(6)術(shù)前2周內(nèi)未使用清蛋白和免疫增強(qiáng)劑者；(7)所有患者均為R0切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全；(2)先天性氨基酸代謝異?；蚱渌x性和變態(tài)性疾病；(3)糖尿病和甲狀腺功能疾病；(4)幽門梗阻或消化道梗阻。

1.2全腔鏡下食管癌根治術(shù) 兩組患者進(jìn)行同樣的術(shù)前準(zhǔn)備，禁食、禁飲8 h。手術(shù)當(dāng)日晨起留置胃管。所有病例均在全身麻醉下行全腔鏡食管癌根治手術(shù)(胸腔鏡腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治頸部吻合術(shù))，兩組術(shù)中均行空腸造口術(shù)，腸外營養(yǎng)組空腸造口管備用。手術(shù)操作均由同一組醫(yī)師完成。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯其他臟器無法根治切除或損傷肝臟、脾臟或胰腺的病例予以剔除。術(shù)前30 min預(yù)防性應(yīng)用抗生素，術(shù)后應(yīng)用自控式鎮(zhèn)痛泵止痛24 h，如患者疼痛難忍應(yīng)用非甾體類抗炎藥物，避免使用阿片類藥物止痛(如曲馬多等)。

1.3營養(yǎng)支持 符合上述條件的患者共110例，其中男54例，女56例。將入選患者(由隨機(jī)軟件NDST提取)分為EIN組(n=56)和腸外營養(yǎng)(PN組，n=54)。兩組患者年齡、性別、教育程度、婚姻狀況、腫瘤位置、臨床分期、術(shù)中出血等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究由本院倫理委員會(huì)審核通過，入組患者均簽署知情同意書。兩組患者給予相同的總熱量，按非蛋白質(zhì)熱量104.65 kJ-1·kg-1·d-1，EIN組采用華瑞公司生產(chǎn)的瑞能，其每100 mL含熱量546 kJ、糖類10.4 g、蛋白質(zhì)5.85 g、精氨酸(Arg)0.23 g、脂肪7.2 g、ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)0.3 g、核苷酸0.13 g、膳食纖維1.3 g及各種微量元素、礦物質(zhì)和維生素等。在術(shù)后第1天EIN組經(jīng)空腸造口管給予5%葡萄糖500 mL，術(shù)后第2天給予目標(biāo)熱量的1/3，第3天給予1/2，第4天全量補(bǔ)充EN液。應(yīng)用全量營養(yǎng)液不足部分由靜脈營養(yǎng)補(bǔ)充，腸內(nèi)營養(yǎng)溫度控制在38～42 ℃,采用輸液泵勻速泵入。PN組糖脂比為1∶1，熱氮比為150 kcal∶1 g。氮源由復(fù)方氨基酸注射液提供，非蛋白質(zhì)熱量30%～40%由20%中長鏈脂肪乳劑供給，60%～70%由10%葡萄糖和5%葡萄糖供給，并加入水溶性維生素、脂溶性維生素、多種微量元素等補(bǔ)充維生素及微量元素等，經(jīng)中心靜脈進(jìn)行營養(yǎng)支持。兩組患者術(shù)后7 d行食管造影，無吻合口瘺后開始經(jīng)口進(jìn)流質(zhì)食物。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

1.4觀察指標(biāo) (1)生存質(zhì)量問卷調(diào)查：全部測試由受過專門培訓(xùn)的同一技術(shù)人員完成，包括歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)生活質(zhì)量核心質(zhì)量表標(biāo)準(zhǔn)問卷(QLQ-C30)與食管癌患者補(bǔ)充量表(QLQ-OES18)。評價(jià)患者治療前和出院時(shí)的生活質(zhì)量，評分標(biāo)準(zhǔn)范圍為0～100分，功能性項(xiàng)目得分越高，癥狀性項(xiàng)目得分越低，表示患者生存質(zhì)量越好。(2)臨床指標(biāo)：術(shù)后首次肛門排氣時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況(包括切口感染、吻合口瘺、肺部感染、心率失常等)、術(shù)后拔除胸腔引流管時(shí)間、住院時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者術(shù)前、術(shù)后生存質(zhì)量比較 兩組患者術(shù)前各功能項(xiàng)目和癥狀項(xiàng)目得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)后EIN組全部功能項(xiàng)目得分均顯著高于PN組(均P<0.05)，癥狀項(xiàng)目得分顯著低于PN組(均P<0.05)，見表2、表3。

2.3兩組患者臨床指標(biāo)比較 (1)術(shù)后首次排氣時(shí)間：EIN組早于PN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.075,P=0.000)。(2)術(shù)后拔除引流管時(shí)間：EIN組早于PN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.968,P=0.000)。(3)術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥例數(shù)：吻合口瘺8例(此8例吻合口瘺患者均術(shù)后第7天行食管造影證實(shí)，經(jīng)保守治療后痊愈出院)，其中EIN組3例，PN組5例，兩組吻合口瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.621,P=0.431)；肺炎25例，EIN組8例，PN組17例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.629,P=0.003 1)；其他并發(fā)癥EIN組4例(心律失常3例、膿胸1例)，PN組7例(心律失常2例、膿胸2例、乳糜胸1例、泌尿系感染2例)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.035,P=0.309)。(4)住院時(shí)間：EIN組與PN組相比，住院時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.224,P=0.000)，見表4。

表2 兩組患者治療前后生存質(zhì)量問卷調(diào)查(QLQ-C30)得分比較分)

續(xù)表2 兩組患者治療前后生存質(zhì)量問卷調(diào)查(QLQ-C30)得分比較分)

續(xù)表2 兩組患者治療前后生存質(zhì)量問卷調(diào)查(QLQ-C30)得分比較分)

續(xù)表2 兩組患者治療前后生存質(zhì)量問卷調(diào)查(QLQ-C30)得分比較分)

表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量問卷調(diào)查(QLQ-OES18)得分比較分)

續(xù)表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量問卷調(diào)查(QLQ-OES18)得分比較分)

表4 兩組患者術(shù)后首次排氣時(shí)間、拔管時(shí)間、感染并發(fā)癥例數(shù)、住院時(shí)間比較

2.4相關(guān)性分析 兩組患者生存質(zhì)量問卷評分(以總體健康狀況為代表)與臨床各指標(biāo)(術(shù)后首次排氣時(shí)間、拔管時(shí)間、住院時(shí)間)呈負(fù)相關(guān)性(均P=0.000)，其中EIN組相關(guān)系數(shù)絕對值高于PN組，即生存質(zhì)量評分越高，術(shù)后排氣時(shí)間、拔管時(shí)間及住院時(shí)間越短，見表5。

表5 兩組患者生存質(zhì)量評分與術(shù)后首次排氣時(shí)間、拔管時(shí)間、住院時(shí)間相關(guān)性分析(r值)

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，以胸中下段部位居多，外科手術(shù)是食管癌的主要治療手段[4]。隨著外科技術(shù)與圍術(shù)期管理水平的進(jìn)步，食管癌手術(shù)由傳統(tǒng)開胸逐漸向微創(chuàng)化發(fā)展，與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，微創(chuàng)食管癌切除手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少、淋巴結(jié)清掃徹底、術(shù)后疼痛輕、5年生存率高等優(yōu)點(diǎn)[5-7]。但術(shù)后并發(fā)癥(包括吻合口瘺、肺部感染、喉返神經(jīng)損傷、營養(yǎng)不良等)仍然是威脅患者生命與生存質(zhì)量的主要因素。與此同時(shí)，食管癌患者因?yàn)閷Σ∏榈膿?dān)憂以及手術(shù)方面的恐懼，在臨床上常伴有不同程度的心理問題，容易導(dǎo)致術(shù)后生存質(zhì)量下降。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過手術(shù)的食管癌患者，其術(shù)后生存質(zhì)量明顯降低[8]，甚至延續(xù)到術(shù)后6個(gè)月[9]。

目前，腸內(nèi)營養(yǎng)的重要性已經(jīng)得到共識(shí)，只要腸功能存在，就應(yīng)當(dāng)早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)[10-13]。EIN制劑瑞能配方中富含免疫增強(qiáng)劑精氨酸、ω-3 PUFA和抗氧化維生素A、C、E等營養(yǎng)物質(zhì)。有研究證實(shí)，精氨酸能活化巨噬細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒效應(yīng)，刺激多種激素分泌，增加胸腺的自主信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖和釋放，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力和自然殺傷細(xì)胞(NK)對腫瘤細(xì)胞的溶解作用[14-15]。其含ω-3 PUFA 高達(dá)0.3 g /100 mL，不僅在腫瘤的預(yù)防、發(fā)生中有著重要的抑制作用，而且對腫瘤細(xì)胞生長和改善其對化療藥物的敏感性均有一定作用[16]。

由EORTC編制的癌癥患者EORTC QLQ-C30是歐洲的癌癥量表，是適用于各類癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)問卷，已廣泛應(yīng)用于多種癌癥的研究，其信度、效度得到了廣泛的驗(yàn)證[17-18]。其子量表QLQ-OES18專門用于評估食管癌患者的生活質(zhì)量，是一種補(bǔ)充于核心量表使用的食管癌特異性及與治療相關(guān)的補(bǔ)充模式表，包含測定食管癌相關(guān)癥狀及治療不良反應(yīng)的18個(gè)條目，而且已在歐美部分國家使用[19-20]。國內(nèi)學(xué)者也逐漸引入該量表，并被驗(yàn)證是可靠的、有效的 、敏感的，可共同應(yīng)用于臨床評估食管癌患者的生活質(zhì)量[21]。從理論上來講，患者術(shù)后快速恢復(fù)體力和胃腸道功能可以改善患者的生存質(zhì)量。本研究采用EORTCQLQ-C30及QLQ-OES18對食管癌患者手術(shù)前后的生存質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示由于EIN應(yīng)用，患者的體力得到快速恢復(fù)，患者在功能項(xiàng)目得分高于PN組，癥狀項(xiàng)目得分低于PN組，顯示EIN組的生存質(zhì)量優(yōu)于PN組。

本研究結(jié)果亦顯示EIN組術(shù)后肛門排氣時(shí)間及引流管拔除時(shí)間明顯早于PN組，肺炎并發(fā)癥及住院時(shí)間明顯少于PN組，進(jìn)一步佐證了EIN能改善患者的預(yù)后，促進(jìn)患者的快速康復(fù)。在本研究中，EIN組發(fā)生吻合口瘺例數(shù)少于PN組，但二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少、外科技術(shù)、個(gè)體差異等有關(guān)。同時(shí)本研究將生存質(zhì)量量表與臨床結(jié)局進(jìn)行相關(guān)性分析，得出二者有較高的相關(guān)性，且EIN組的相關(guān)系數(shù)絕對值高于PN組，即EIN組生存質(zhì)量越高，術(shù)后排氣時(shí)間及拔管時(shí)間越早，肺炎并發(fā)癥越少，住院時(shí)間越短。

綜上所述，腔鏡食管癌根治術(shù)后患者早期應(yīng)用EIN安全、可行、有效，能提高患者的近期生存質(zhì)量、改善患者的預(yù)后、促進(jìn)患者的快速康復(fù)。只要根據(jù)患者的耐受情況，制訂合適的腸內(nèi)營養(yǎng)序貫療法，在規(guī)范的NST團(tuán)隊(duì)協(xié)作管理下，將會(huì)使更多行此類手術(shù)的患者受益。但本研究存在樣本量較少、隨訪時(shí)間短等不足，本課題組后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行長期大樣本隨訪分析加以佐證。

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