余 丹，陳建平，何念?！?/p>

(1.陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院兒科，重慶 400038；2.西安天佑兒童醫(yī)院兒科，西安 710065)

近年來，以咳嗽和喘息為主要癥狀的兒童哮喘的發(fā)病率逐年增加，嚴重影響了患兒的生長發(fā)育，給家庭和社會帶來了不小的經濟負擔[1]。重慶因受當?shù)貧夂蚝铜h(huán)境的影響，兒童哮喘患病率在全國排在前位[2]，這提示重慶兒童哮喘的防控任重而道遠。筆者前期對兒童哮喘危險因素的Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)和甲型肝炎病毒(HAV)感染是兒童哮喘的保護因素，故提倡并鼓勵母乳喂養(yǎng)[3]?？赡苡捎贖AV疫苗并非國家一類疫苗，接種的人數(shù)較少，所以導致在嬰幼兒期HAV抗體陽性率較低，只有10%～40%；之后由于隱性感染等原因在成年后HAV抗體陽性率明顯提高，甚至可以達到90%～100%[4]，而成年后哮喘的發(fā)病率逐年減少，由此可見HAV感染率與哮喘的發(fā)病率正好相反，提示HAV感染可能對哮喘的控制有保護作用。本研究利用HAV疫苗接種模擬HAV感染,觀察其對哮喘兒童癥狀控制及肺功能的影響，為兒童哮喘的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年6月至2015年6月陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院兒科哮喘門診及住院部收治的患兒，均符合兒童哮喘診斷標準[5]。所有患兒均同意HAV減毒活疫苗接種并檢測HAV IgM抗體(HAV-IgM抗體)。HAV-IgM抗體陽性為干預組(n=78)，其中女43例，男35例，平均年齡5.8歲；HAV-IgM抗體陰性為對照組(n=80)，其中女47例，男33例，平均年齡5.4歲。兩組患兒均屬于哮喘緩解期，給予糖皮質激素吸入治療及孟魯司特鈉咀嚼片口服控制癥狀。納入標準：(1)肺部查體有哮鳴音或臨床出現(xiàn)喘息、氣短、胸悶的發(fā)作史大于或等于3次；(2)使用平喘藥物(支氣管擴張劑)可使喘息癥狀減輕和緩解。排除標準：患有嚴重的心血管及呼吸系統(tǒng)疾病，伴有其他慢性疾病。所有研究對象均來自中國西南地區(qū)，并且獲得兒童及家長的知情同意。這項研究獲得解放軍陸軍軍醫(yī)大學倫理委員會的批準。

1.2方法

1.2.1哮喘控制情況評估方法 哮喘控制情況評估[6]： (1)控制，近2周未出現(xiàn)夜間或者日間癥狀；(2)部分控制，近2～4 周出現(xiàn)日間或夜間癥狀的時間大于或等于2 d，日常生活受到影響，使用全身皮質激素，每周超過2次應用應急緩解藥物改善癥狀；(3)未控制，近2～4周內出現(xiàn)“部分控制”的特征大于或等于3項。

1.2.2HAV-IgM抗體檢測 HAV疫苗干預2周后檢測干預組血清樣品，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA，北京科衛(wèi)臨床診斷試劑有限公司)HAV-IgM抗體檢測試劑盒檢測，HAV-IgM抗體陽性歸為干預組，陰性為對照組。

1.2.3肺功能檢測 按照歐洲呼吸學會(ERS)推薦標準[7]，采用德國Master Screen 脈沖震蕩(IOS)型肺功能儀(Jaeger公司)檢測患兒肺功能。要求受試患兒檢測時取坐位，頭稍微后仰并夾上鼻夾，雙手掌壓住腮幫，用牙齒咬住塑料口器，不要漏氣，通過塑料口器用嘴平靜呼吸，同時避免過緊的腰帶和衣服。待患兒呼吸平穩(wěn)后儀器自動采集數(shù)據，記錄1 min。測定參數(shù)為呼吸總阻抗(Zrs)、共振頻率 (Fres)、周邊彈性阻力(X5，反映周邊順應性)、總呼吸黏性阻力(R5)、中心氣道黏性阻力(R20)及周邊氣道黏性阻力(R5-R20，反映小氣道阻力)。

2 結 果

2.1哮喘患兒干預1年內疾病控制情況比較 哮喘患兒HAV疫苗干預后6個月，干預組癥狀控制與部分控制率(89.8%)高于對照組(86.3%)，但比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預12個月后，干預組癥狀控制與部分控制率(92.3%)與對照組(87.6%)相比明顯升高，哮喘癥狀控制情況明顯好轉，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 哮喘患兒干預1年內疾病控制情況比較[n(%)]

表2 兩組干預前后的IOS肺功能各指標比較

2.2兩組干預前后的IOS肺功能指標比較 哮喘患兒HAV疫苗干預后6個月，干預組IOS肺功能R5-R20低于對照組，但比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預12個月后，干預組Zrs、Fres、R5均低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

3 討 論

隨著經濟狀況的提高、衛(wèi)生條件的改善及家庭規(guī)模的縮小，歐美發(fā)達國家的HAV感染率降至25%～30%，而變應性哮喘的發(fā)病率卻增高了2～3倍[8]。許多研究表明HAV感染對哮喘具有保護作用[9]，這種HAV感染與變應性哮喘表現(xiàn)的流行病學負相關，提示HAV感染可能對變應性哮喘產生影響，具體的作用機制雖不清楚，但合理解釋了HAV感染與變應性哮喘這種流行病學負相關現(xiàn)象[10-11]。MATRICARDI等[12]報道HAV感染與哮喘等變應性疾病呈負相關，隨后用流行病學與實驗研究的方法，通過分子遺傳學驗證了這一假說[13]。此前筆者對中國西南地區(qū)兒童哮喘的病例對照研究結果也驗證了這一假說[14]?？赡艿臋C制是HAV 侵入機體后優(yōu)先與表達在 Th2細胞上的 T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-1(TIM-1) 結合,當二者結合后干擾 TIM-1與其配體的結合,從而阻斷 TIM-1 與其配體結合后提供的向Th2細胞誘導的信號轉導,抑制對 Th2 細胞的激活,促進向Th1細胞分化的信號從而促進 Th1 細胞的生長[15]。人HAV受體為HAVCR1，也就是TIM-1，表達在肝細胞和腸上皮細胞等表面，是目前所知HAV唯一的細胞受體，介導HAV脫包膜進入細胞的全過程[16]。UMETSU等[17]和SONAR等[18]在哮喘小鼠模型中應用TIM-1抗體干預結果顯示其對哮喘及其他免疫性疾病有潛在的治療作用。

本研究發(fā)現(xiàn)HAV疫苗干預后6個月，干預組雖然哮喘癥狀均有所好轉，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，可能的原因是機體產生免疫應答需要一定的時間；朱奕奕[19]的研究表明，HAV解毒活疫苗接種后，Th1 細胞分泌的干擾素-γ(IFN-γ)在前4周水平較低，4～6周呈現(xiàn)較快的上升趨勢，24～25周達到較高水平并維持不變，提示前6個月HAV疫苗干預對Th1 細胞影響較小，對哮喘的臨床癥狀無明顯改善。干預12個月后，干預組與對照組相比哮喘癥狀控制情況明顯好轉，就此可以看出HAV干預模擬了自然隱性感染的過程，對兒童哮喘起到了保護作用，安全性還較自然感染高，不會引起HAV爆發(fā)，又能提高對兒童哮喘的癥狀控制。IOS肺功能指標可用于兒童哮喘療效監(jiān)測，是一種無創(chuàng)、簡便、無需特殊配合的好方法[20]。哮喘患兒HAV疫苗干預后6個月，干預組IOS肺功能部分指標有所改善，與哮喘癥狀控制情況相似；干預12個月后，干預組與對照組相比IOS肺功能Zrs、Fres和R5均明顯降低，提示HAV疫苗干預對哮喘患兒Zrs、Fres及R5改善明顯，對哮喘患兒的肺功能有部分改善。

雖然有一部分哮喘患兒到成年后哮喘會自愈，但尚有很大一部分患兒會發(fā)展為成人哮喘，需要終身治療。韓文等[21]對212例兒童哮喘進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，如果把持續(xù)2年以上無喘息發(fā)作(包括過敏原和感染誘發(fā)的哮喘)視為停止發(fā)作，則有91例(42.9%)的患兒仍有哮喘發(fā)作，可見兒童哮喘的防治任重而道遠。HAV疫苗干預對兒童哮喘疾病控制情況及肺功能的影響，目前尚未見研究報道。雖然本研究發(fā)現(xiàn)其對兒童哮喘臨床癥狀及肺功能有所改善，對兒童哮喘有保護作用，但是樣本量偏少，缺乏多中心的研究。期望后續(xù)有大樣本多中心的研究報道，為兒童哮喘的預防控制及發(fā)展個體化治療策略提供可靠依據。

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