張 迅 梁季鴻 申樹林

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院男性科，南寧市 530021)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是臨床上常見的男性性功能障礙，主要影響40歲以上男性[1]。2011年全球網(wǎng)絡(luò)性傾向調(diào)查表明，英語使用者國家的ED患病率，美國為33.7%，中東國家為47%[2]。針對中國的一項(xiàng)薈萃分析(納入研究者48 254人)顯示，男性ED患病率為49.69%(95%CI：39.2～60.10)，30歲以下、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、 70歲以上的年齡組ED患病率分別為20.86%、25.30%、40.48%、 60.12%、79.10%和93.72%[3]。雖然磷酸二酯酶5型抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitors，PDE5i)如他達(dá)拉非、西地拉非等因其服用方便、效果顯著，已成為ED治療的一線選擇，但因疾病的特殊性，仍有11%～44%的ED患者對其治療無反應(yīng)[4]。過去的40年里，真空縮窄裝置(vacuum constriction device，VCD)已經(jīng)成為 ED患者常用的非外科手術(shù)治療方法。真空負(fù)壓勃起裝置一般包括VCD，即負(fù)壓勃起裝置配有縮窄環(huán)，當(dāng)負(fù)壓促使陰莖足夠勃起后，將縮窄環(huán)套于陰莖根部維持勃起，即可進(jìn)行性交。VED(Vacuum erection device)，即通過負(fù)壓吸引鍛煉，促進(jìn)陰莖勃起和康復(fù)，不配有縮窄環(huán)。器質(zhì)性ED主要包括前列腺癌根治術(shù)(radical prostatectomy，RP)后ED、糖尿病性勃起功能障礙(diabetes-induced erectile dysfunction，DIED)、骨盆骨折尿道損傷后ED、脊髓損傷后ED、腸癌術(shù)后ED?，F(xiàn)就近年來RP術(shù)后ED以及DIED的研究作一綜述。

1 VED在RP術(shù)后ED中的應(yīng)用

世界范圍內(nèi)，前列腺癌(prostate cancer，PCa)在男性惡性腫瘤中的發(fā)病率排名第二，并且趨勢逐年上升，嚴(yán)重危害男性健康。RP療效確切，長期生存率高，已成為局限性PCa首選治療方法。RP術(shù)后患者的生活質(zhì)量遭受ED的嚴(yán)重影響。雖然近年來PCa手術(shù)引入腹腔鏡、機(jī)器人等以保留勃起神經(jīng)，但RP術(shù)后2年ED發(fā)生率仍高達(dá)60%～65%[5]，其原因主要是損傷勃起相關(guān)神經(jīng)、血管[6]。海綿體神經(jīng)起源于盆神經(jīng)叢末端，與伴行血管組成血管神經(jīng)束，走行于前列腺包膜及鄧氏筋膜的后外側(cè)，在陰莖根部進(jìn)入海綿體，是支配陰莖勃起的主要神經(jīng)。海綿體神經(jīng)損傷會造成ED ，包括直接和間接損傷。直接損傷如術(shù)中暴露欠佳、視野出血、手術(shù)欠嫻熟或腫瘤根治的需要等；間接損傷如機(jī)械牽拉等。如不使用Foley尿管進(jìn)行牽拉，術(shù)后勃起功能將會得到明顯改善[7]。

陰莖海綿體神經(jīng)損傷會導(dǎo)致陰莖組織缺氧，血氧飽和度下降，平滑肌萎縮和內(nèi)皮凋亡；其分子病理水平表現(xiàn)為Ⅰ型及Ⅲ型膠原上調(diào)，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growthfactorβ，TGF-β)上調(diào)，前列腺素 E1 (prosta glandinE1，PGE1)下調(diào)[8]，最終導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌膠原化，靜脈關(guān)閉障礙，術(shù)后發(fā)生ED。海綿體神經(jīng)損傷還可導(dǎo)致局部RhoA/ROCK信號通路上調(diào)，從而造成Caspase-3依賴性NO神經(jīng)元凋亡[9]，這些神經(jīng)要經(jīng)過2～3年才能恢復(fù)到原來的水平[10]。血管損傷也會導(dǎo)致RP術(shù)后ED發(fā)生。雖然陰部內(nèi)動脈走行于盆隔下方，術(shù)中不易受損。然而，副陰部內(nèi)動脈位于盆隔上方走行至恥骨后方而最終進(jìn)入陰莖海綿體，故相對容易損傷。副陰部內(nèi)動脈是某些陰莖血供的主要來源，有些陰莖海綿體的唯一血供來自于副陰部內(nèi)動脈，其損傷的發(fā)生率各家報道不一，腹腔鏡RP高達(dá)25%～30%[11]。與血管和其他因素相比，RP術(shù)后ED發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)理仍是神經(jīng)損傷。研究發(fā)現(xiàn)，不保留神經(jīng)血管束的RP術(shù)后，陰莖海綿體由于失神經(jīng)支配與失血管營養(yǎng)，術(shù)后2個月彈力纖維及平滑肌纖維減少，而膠原纖維明顯增加，術(shù)后12個月后變化更為明顯[12]。另一項(xiàng)在切除海綿體神經(jīng)、完整保留血管的大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，海綿體血流顯著降低、缺氧以及纖維化[13]。因此，術(shù)后早期失神經(jīng)支配造成海綿體組織缺氧、纖維化、萎縮，增加海綿體靜脈瘺的形成而導(dǎo)致ED發(fā)生及陰莖短縮。

RP術(shù)后陰莖短縮常被患者抱怨?；颊呤チ嗣客?～5 次的正常夜間勃起，從而失去了每晚1～3.5 h的高動脈血氧分壓的機(jī)會。Berookhim等[14]評估了RP術(shù)后118例患者的陰莖拉伸長度，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2個月時陰莖拉伸長度平均縮短2.2 mm。Carlsson等[15]研究了Karolinska大學(xué)醫(yī)院1 411名RP術(shù)后陰莖短縮情況，并與442例年齡匹配的人群進(jìn)行對照，其中1 288例完成了回答問卷(應(yīng)答率91%)，663例自覺陰莖縮短，對照組350例中有85例自覺陰莖縮短，相對風(fēng)險度(RR)為2.1(95% CI：1.8-2.6)。Eylert等[16]總結(jié)了RP術(shù)后發(fā)表的16篇原始論文和3篇評論文章，認(rèn)為RP會導(dǎo)致陰莖短縮，并且建議在RP的手術(shù)同意過程中明確提及陰莖縮短。

失神經(jīng)階段缺氧理論是RP術(shù)后ED的主要發(fā)病機(jī)制，因提高海綿體組織的氧供能改善勃起。由于PDE5抑制劑的療效依賴于海綿體神經(jīng)末梢釋放一氧化氮(NO)，故神經(jīng)損傷可明顯降低該類藥物療效。RP后發(fā)生嚴(yán)重ED的藥物治療效果較一般ED差。有報道[17]保留雙側(cè)海綿體神經(jīng)后，即使使用PDE5抑制劑，仍有31%到86%的患者ED無法糾正。

在藥物治療效果不滿意情況下，VED可以直接擴(kuò)張動脈，糾正缺氧，在海綿體神經(jīng)恢復(fù)之前，防止了細(xì)胞凋亡和陰莖纖維化。VED具有吸引動脈血內(nèi)流并增加陰莖組織的氧化作用。研究發(fā)現(xiàn)VED的使用可以增加人海綿體動脈峰值流速[18]。Welliver等[19]評估了VED后陰莖組織氧合變化，他們選取了RP術(shù)后2～12個月20例患者作為研究對象，平均年齡58.2歲，通過血氧計測量VED治療前、治療后即刻以及治療后60 min左右陰莖體、陰莖頭、左右大腿組織氧飽和度，結(jié)果與基線值相比，VED治療后60 min內(nèi)陰莖頭和陰莖體氧飽和度提高了55%。早期研究顯示[20]，長期規(guī)律地使用VED治療能顯著改善陰莖海綿體內(nèi)壓/平均動脈壓(ICP/MAP)的比值，減少缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)和轉(zhuǎn)化生長因子β-1(transforming growth factorβ-1，TGFβ-1)的表達(dá)，減少膠原沉積和凋亡，增加內(nèi)皮型一氧化氮(endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 和平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMSA)的表達(dá)。其共同作用是改善陰莖勃起。Raina等[21]將109例保留神經(jīng)的RP患者隨機(jī)分到VED組和對照組，隨訪9個月后，VED組有80%能夠性交，配偶滿意率55%，IIEF-5評分從治療前4.8分提高到治療后16分，并且有17%的患者恢復(fù)了自然勃起，而對照組只有11%的人恢復(fù)了自然勃起。

VED聯(lián)合PDE5抑制劑在RP術(shù)后使用時顯示出滿意的協(xié)同作用。一項(xiàng)研究報道了RP[25]術(shù)后VED每天10 min，配合他達(dá)那非每周3次口服治療1年，采用IIEF-5量表評估可達(dá)90%的成功率，而未使用VED的對照組只有60%。Canguven等[26]研究了69例在標(biāo)準(zhǔn)PDE5I治療中失敗的患者，然后用VED和PDE5I治療4周，并使用IIEF、性生活日志(sexual encounter profile，SEP)中的SEP-Q2、SEP-Q3和全球患者評估量表(GPAS)評估聯(lián)合治療的臨床療效。通過聯(lián)合治療，79%和70%的患者分別對SEP-2和SEP-3作出“是”，74%的患者報告GPAS改善，IIEF也有明顯改善。Engel等[25]將23例雙側(cè)神經(jīng)保護(hù)機(jī)器人前列腺切除術(shù)ED患者分為兩組，一組接受他達(dá)拉非20 mg，每周3次(n=10)，另一組他達(dá)拉非加VED，10 min/d，每周至少5 d(n=13)，組合方案組在6、9和12個月時IIEF-5的得分顯著高于單一治療組，并且6、9個月時陰莖硬度得分較高；12個月后，92%的組合患者對陰道插入問題回答“是”，而他達(dá)拉非組為57%。

VED聯(lián)合海綿體注射(ICI)對難治性ED具有一定的協(xié)同治療作用。Chen等[27]研究了VED和ICI聯(lián)合對10名以往用任何單一療法均無效的ED患者的效果，聯(lián)合組的平均勃起壓力明顯高于單一治療組[(565.0±56.8)g vs(117.0±38.3)g vs(125.0±53.6)g，P<0.000 1]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，使用VED后由于改善了陰莖組織健康狀況，減輕了ICI注射時的疼痛[26]。

以上研究提示，RP術(shù)后早期(術(shù)后1個月)使用VED能夠有效地改善勃起功能和保護(hù)陰莖長度和周徑。

2 VED在DIED中的研究進(jìn)展

DIED是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、心理健康及夫妻感情。目前，DIED的發(fā)病率尚缺乏精確統(tǒng)計。據(jù)研究報告稱，ED影響了全世界35%～90%的糖尿病患者[28]。DIED發(fā)病率是正常人群ED發(fā)病率的1.9～4.0倍，且發(fā)病時間比正常人群要早 10年，其中65%的患者年齡都超過40歲[29]。DIED發(fā)病因素多樣，主要與年齡、患糖尿病時間、血糖控制不良、高血壓、高血脂、不良生活方式、吸煙以及糖尿病相關(guān)的其他并發(fā)癥有關(guān)。發(fā)病機(jī)制主要涉及血管內(nèi)皮系統(tǒng)的損害、糖尿病性外周神經(jīng)的損害、內(nèi)分泌紊亂及心理障礙等諸多因素，主要與血管和神經(jīng)病變有關(guān)[30]。晚期糖基化產(chǎn)物(AGEs)沉積、氧自由基產(chǎn)生過多[31]、神經(jīng)營養(yǎng)素異常[32]、血管腔及超微結(jié)構(gòu)的改變、內(nèi)皮功能退化[33]、L-精氨酸-NO-cGMP信號通路下調(diào)[34]、RhoA/Rho激酶信號通路上調(diào)[35]等病理因素最終使海綿體動脈充血不足、靜脈閉合不全和自主神經(jīng)病變，致勃起功能障礙。神經(jīng)病變和血管障礙造成神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)、eNOS下調(diào)，PDE5抑制劑的治療有效率降低。

金明昱等[36]研究VED對DIED大鼠陰莖組織一氧化氮合酶(NOS)表達(dá)水平的影響，使用鏈脲佐菌素造成實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠模型，通過免疫組化觀察糖尿病對NOS表達(dá)的影響和治療后的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠陰莖組織nNOS、eNOS表達(dá)水平下調(diào)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)上調(diào)，VED治療后eNOS顯著提高，iNOS顯著降低，而nNOS改善不明顯。認(rèn)為VED可以通過升高陰莖組織中的eNOS和降低iNOS的表達(dá)來改善勃起功能。李韜等[37]探討VED聯(lián)合小劑量他達(dá)拉非口服治療DIED的療效，選取70例DIED患者，隨機(jī)將其分為治療組和對照組各35例，對照組給予他達(dá)拉非片5 mg口服，每晚1次，8周為1療程；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用VED治療8 周，比較治療前、治療結(jié)束時的IIEF-5評分、性生活日志中的SEP-Q2、SEP-Q3變化，結(jié)果兩組患者治療后IIEF-5評分、插入成功率及性交成功率均較治療前提高，但聯(lián)合用藥組效果更好，認(rèn)為VED聯(lián)合小劑量他達(dá)拉非口服治療DIED療效顯著。最近有研究[38]把DIED 分為Ⅰ型組和Ⅱ型組，發(fā)現(xiàn)VED都可以改善兩者IIEF評分，但是Ⅱ型組海綿體動脈收縮期峰值流速(PSV)以及海綿體動脈內(nèi)徑的改善值好于Ⅰ型組，Ⅰ型組有更高的進(jìn)展為動脈性ED的風(fēng)險。然而，另一項(xiàng)研究[39]評估漸進(jìn)性治療方案對DIED的治療效果，作者設(shè)計了六個方案，首選西地那非，如果前一方案無效或副作用不能耐受則依次采用VED、ICI、西地那非+ICI、ICI+VED和人工陰莖，隨訪2年，VED的有效率達(dá)70.4%，但患者依從性不高，只有11.7%的人繼續(xù)愿意使用VED。有關(guān)VED針對DIED的治療仍需要進(jìn)一步加大基礎(chǔ)及臨床研究。

3 結(jié)論與展望

VED用于臨床已有悠久歷史，作為一個無創(chuàng)性治療手段，可以配合或者替代PDE5抑制劑用于ED治療。其最大的優(yōu)勢就是可以繞過神經(jīng)性NO通路，通過負(fù)壓吸引，直接增加陰莖海綿體的血液和氧供應(yīng)，促進(jìn)陰莖勃起，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，目前已經(jīng)廣泛用于RP/DM后ED的治療。由于目前的研究納入對象均為小樣本，故需要多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步明確其有效性及安全性。另外VED依從性也是問題，VED易被老年ED患者接受，年輕人對這“非自然”的治療方法相對難以接受[40]。隨著越來越多的VED基礎(chǔ)和臨床研究，相信VED將成為器質(zhì)性ED康復(fù)治療的一種不可缺少的方法。

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