任朝康 黃獻明 譚宇敏 周 成

(廣西河池市第一人民醫(yī)院，宜州市 5463000)

慢性鼻竇炎、鼻息肉是耳鼻咽喉科常見疾病。目前認為炎癥細胞浸潤、組織病理重塑等在其發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1]，其中嗜酸性粒細胞能夠釋放細胞毒素蛋白，損傷鼻黏膜上皮，導致鼻竇炎和鼻息肉發(fā)生[2]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)能夠調節(jié)細胞外基質的降解和沉積，而細胞外基質的降解及沉積失衡是導致氣道組織重塑的關鍵原因[3]。糖皮質激素是治療鼻竇炎伴鼻息肉的常見藥物，目前報道多認為其能夠有效提升鼻內鏡手術治療鼻竇炎伴鼻息肉的療效[4]，但觀察此類藥物對患者鼻竇黏膜嗜酸性粒細胞和MMP-9影響的報道仍較少。本研究觀察鼻竇炎伴鼻息肉患者經鼻內鏡手術后，應用布地奈德噴霧劑的療效及對鼻竇黏膜嗜酸性粒細胞、MMP-9表達的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年5月至2017年5月于我院接受治療的150例鼻竇炎伴鼻息肉患者為觀察對象，采用隨機數字表法將患者均分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組男33例，女42例；年齡24～75(38.72±8.27)歲；病程2～15(4.17±0.85)年；分期分型：Ⅱ型1期28例，Ⅱ型2期31例，Ⅱ型3期16例。對照組男35例，女40例；年齡22～76(37.64±8.45)歲；病程3～16(4.37±0.87)年；分期分型：Ⅱ型1期26例，Ⅱ型2期32例，Ⅱ型3期17例。兩組性別、年齡、分期分型比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①參考歐洲過敏和免疫學會組織提出的《鼻竇炎和鼻息肉診療意見書》[6]確診為鼻竇炎伴鼻息肉，且具備鼻內鏡手術適應證；②年齡≥18歲；③臨床資料完整；④ 3個月內未應用糖皮質激素、抗組胺藥；⑤隨訪依從性高；⑥對本研究知情且簽署同意書。

1.3 排除標準 ①慢性炎癥急性發(fā)作期；②耳鼻喉腫瘤患者；③嚴重的鼻中隔偏曲患者；④嚴重的肝腎功能不全者；⑤藥物過敏體質者；⑥既往有鼻內手術史、變應性鼻炎史、哮喘病史、自身免疫性疾病史。

1.4 治療方法

1.4.1 鼻內鏡手術 所有患者均接受鼻內鏡手術治療，均采用Messer-linger術式。124例接受局部麻醉聯合強化麻醉(杜冷丁50 mg、異丙嗪25 mg聯合氯丙嗪25 mg)；26例接受全身麻醉。麻醉起效后，應用動力系統(tǒng)切除鼻息肉、鐮狀刀切開鉤突黏膜，取出鉤突骨質，應用直鉗咬開篩泡進入篩竇，清除息肉組織，沿篩頂打開篩竇，同時沿蝶篩隱窩打開蝶竇，最后擴大上頜竇開口保持引流通暢。術后應用膨脹海綿止血。

1.4.2 術后治療 兩組均接受常規(guī)抗感染、止血及甲潑尼龍干預。觀察組在此基礎上聯用布地奈德氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司生產，國藥準字H20030987，0.1 mg/撳)噴鼻，每日早晚各1次，日最大用量0.2 mg；對照組不予其他干預。持續(xù)3個月后觀察各指標。

1.5 觀察指標 術后3個月評定療效。痊愈：內鏡可見鼻、鼻竇結構清晰，無黏液膿性分泌物，黏膜光滑，無肉芽及息肉組織，無肥厚，鼻竇黏膜與骨壁緊密連接，竇口通暢，竇腔黏膜上皮化；好轉：癥狀明顯好轉，內鏡可見竇內黏膜少量水腫肥厚或肉芽組織，少量膿性分泌物；無效：癥狀無改善，內鏡可見術腔粘連，竇口狹窄。鼻內鏡評分：采用Lund-Kennedy評分系統(tǒng)[7]測評患者鼻內鏡影像改善效果。分別于手術時、術后1個月、3個月時，經鼻內鏡采集篩竇區(qū)黏膜組織，制備病理標本。采用carbol chromotrope 2R染色法進行嗜酸性粒細胞計數，采用免疫組化方法檢測MMP-9表達水平。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數據，計量資料按(x±s)表示，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=2.122，P=0.034)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 Lund-Kenndey評分比較 Mauchly球形度檢驗顯示資料的分布不滿足球形分布假設(W=0.715，P<0.001)，后續(xù)分析采用Greenhouse-Geisser方法矯正統(tǒng)計量。時間效應分析顯示：兩組Lund-Kenndey評分均呈持續(xù)下降趨勢(F時點=616.216，P時點<0.001)；分組效應分析顯示：觀察組Lund-Kenndey評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(F組別=37.751，P組別<0.001)；時間效應與分組效應存在明顯的交互作用(F交互=3.833，P交互=0.033)。見表2。

表2 兩組患者Lund-Kenndey評分比較 (x±s，分)

2.3 嗜酸性粒細胞浸潤情況比較 Mauchly球形度檢驗顯示資料分布不滿足球形分布假設(W=0.312，P<0.001)，后續(xù)分析采用Greenhouse-Geisser方法矯正統(tǒng)計量。時間效應分析顯示：兩組鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細胞計數均呈持續(xù)下降趨勢(F時點=337.413，P時點<0.001)；分組效應分析顯示：觀察組鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細胞計數明顯低于對照組(F組別=21.193，P組別<0.001)；時間效應與分組效應存在明顯的交互作用(F交互=19.615，P交互<0.001)。見表3。

表3 兩組患者鼻竇黏膜組織嗜酸性粒細胞浸潤情況比較 (x±s，個/0.25 mm2)

2.4 MMP-9表達水平比較 免疫組化分析顯示，MMP-9主要表達于鼻竇黏膜上皮細胞、腺上皮細胞、血管內皮細胞及固有層內浸潤的炎性細胞，顯微鏡下呈片狀棕褐色及深褐色表達(見圖1)。Mauchly球形度檢驗顯示資料分布滿足球形分布假設(W=0.980，P=0.224)，后續(xù)分析不需矯正統(tǒng)計量。時間效應分析顯示：兩組鼻竇黏膜組織MMP-9表達水平均呈持續(xù)上升趨勢(F時點=1173.981，P時點<0.001)；分組效應分析顯示：觀察組MMP-9表達水平明顯高于對照組(F組別=351.915，P組別<0.001)；時間效應與分組效應存在明顯的交互作用(F交互=119.141，P交互<0.001)。見表4。

圖1 鼻竇黏膜組織中MMP-9表達表4 兩組鼻竇黏膜組織MMP-9表達水平比較 (x±s，μg/L)

組別n術前術后1個月術后3個月觀察組75115.16±8.49136.62±7.36179.78±11.94對照組75115.63±8.40123.85±6.22148.54±8.72

3 討 論

鼻內鏡手術是治療鼻竇炎伴鼻息肉的可靠方案，但由于換藥時間長，術腔易粘連，術后中期療效仍有待提升。本研究均采用鼻內鏡手術治療，術后3個月時仍有14.0%(21/150)的患者治療無效。古慶家等[8]對患者隨訪6～9個月，結果顯示無效率為6.6%。對癥狀治療無法改善或復發(fā)的患者，再次開展鼻內鏡治療，面臨正常解剖結構缺失、常用手術標志變性或紊亂不清等問題，手術難度更高。因此需要采取可靠方案提升首次鼻內鏡手術的療效。

本研究顯示在常規(guī)術后鼻腔沖洗、抗感染治療的基礎上，應用布地奈德噴鼻能夠顯著提升手術中期療效。觀察組患者術后3個月時療效明顯優(yōu)于對照組。張衛(wèi)拾等[10]報道提示術后應用布地奈德鼻噴劑噴鼻或混懸液浸潤囊泡及水腫部位，均能提升患者療效，且后一方案效果更為確切。

部分鼻竇炎伴鼻息肉患者術后療效不佳的機制可能是：鼻內鏡手術難以徹底糾正慢性炎癥，同時手術本身會對鼻腔、鼻竇結構造成機械損傷，故鼻及鼻竇黏膜組織重塑仍存在。李曉華等[11]研究結果顯示，鼻內鏡手術后，鼻竇炎不伴息肉患者鼻黏膜存在明顯的細胞外基質膠原沉積、鼻黏膜纖維化表現，提示手術難以有效糾正病理重塑。細胞外基質膠原沉積、鼻黏膜纖維化可使黏膜間質纖維組織增生，基底膜增厚，進而導致黏膜不可逆增厚，增加機械阻力，從而抵抗外界損傷，而黏膜過度增厚和纖維化又會影響纖毛上皮營養(yǎng)供給，進而影響上皮組織修復[12]，這提示應用藥物阻斷細胞外基質膠原沉積有助于提升鼻竇炎伴鼻息肉療效。本研究發(fā)現觀察組術后鼻竇黏膜MMP-9表達水平明顯低于對照組，提示布地奈德能夠有效抑制MMP-9的表達，這與解玉等[13]針對哮喘小鼠模型的報道結果相符，機制可能與布地奈德能夠上調巨噬細胞產生組織抑制因子-1有關，后者是MMPs的天然抑制劑，其表達上調能夠使MMP-9表達下降。由此推測，布地奈德對MMP-9的抑制作用可能有助于提升鼻竇炎伴鼻息肉患者療效。

嗜酸性粒細胞浸潤也與鼻竇炎伴鼻息肉患者預后不佳有關：有報道指出慢性鼻竇炎患者多伴真菌感染，嗜酸性粒細胞參與真菌感染的免疫應答，上調嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、主要堿性蛋白、嗜酸性神經毒素等對鼻竇黏膜造成毒害作用，而鼻內鏡難以有效糾正真菌感染，故患者術后可能療效不佳[14]。本研究發(fā)現布地奈德能夠減少鼻竇黏膜嗜酸性粒細胞浸潤，這與Takeyama等[15]報道相符，這可能與布地奈德對嗜酸性粒細胞趨化因子及其受體表達水平的抑制作用有關。

綜上所述，鼻內鏡術后，對鼻竇炎伴鼻息肉患者應用布地奈德能夠提升手術療效，可有效抑制患者鼻竇黏膜嗜酸性粒細胞的浸潤及MMP-9的表達，推測這可能是布地奈德對鼻內鏡手術療效的促進機制之一。

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