管曉軍 謝非 徐曉俊

帕金森?。≒D）是老年人群常見的神經(jīng)變性病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)≥65歲的老年人群患病率達(dá)1.7%［1］。由于缺乏客觀生物學(xué)標(biāo)志物，帕金森病的診斷主要依靠臨床醫(yī)師對(duì)患者臨床癥狀與體征的評(píng)價(jià)［2］，很大程度受主觀因素的干擾，故近20年來帕金森病的診斷準(zhǔn)確性無明顯提高［3?4］。積極探尋可以提示帕金森病的客觀生物學(xué)標(biāo)志物，將有助于提高疾病診斷水平。黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失是臨床期帕金森病的特征性病理改變。尸體解剖研究顯示，黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)即Nigrosome 1區(qū)是帕金森病多巴胺能神經(jīng)元缺失最早、最嚴(yán)重的區(qū)域［5?6］；且該區(qū)域鐵沉積（加重局部神經(jīng)元氧化應(yīng)激負(fù)荷）與多巴胺能神經(jīng)元缺失密切相關(guān)［7］。因此，黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)鐵沉積有助于提示帕金森病。作為磁性物質(zhì)，鐵元素可以影響MRI信號(hào)。正常人群磁敏感加權(quán)成像（SWI）顯示黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)呈現(xiàn)“燕尾”狀高信號(hào)即“燕尾征”，而帕金森病患者該區(qū)域高信號(hào)消失，稱為“燕尾征”消失［8］。研究顯示，“燕尾征”消失征象用于診斷帕金森病的靈敏度較高（＞88%），而特異度變化較大（37% ～ 95%）［7?11］。定量磁敏感圖（QSM）是在SWI基礎(chǔ)上的進(jìn)一步發(fā)展，具有更清晰的信號(hào)對(duì)比度和分辨力［12?15］。在本研究中，我們采用QSM觀察帕金森病患者黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)“燕尾征”，探討該項(xiàng)技術(shù)是否有助于提高“燕尾征”在帕金森病診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）帕金森病的診斷符合英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］。（2）均行頭部MRI檢查。（3）本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史、精神病病史和顱腦創(chuàng)傷史。（2）臨床資料或影像學(xué)資料不全。（3）由于震顫等原因造成運(yùn)動(dòng)偽影較大，影響圖像質(zhì)量而無法進(jìn)一步處理。

3.一般資料 （1）帕金森病組：根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2010年10月-2016年10月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院明確診斷的帕金森病患者共計(jì)76例，男性38例，女性38例；年齡35～77歲，平均（55.69±8.94）歲；病程0.25～17.10年，中位病程2.92（1.58，6.50）年；統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）評(píng)分為 7～72分，平均為（28.75±15.53）分；Hoehn?Yahr分期 1～4級(jí)、平均（2.28±0.69）級(jí)，其中1級(jí)9例、1.5級(jí)5例、2級(jí)17例、2.5級(jí)30例、3級(jí)12例、4級(jí)3例。（2）正常對(duì)照組：選擇同期在我院進(jìn)行體格檢查的健康志愿者共47例，頭部MRI均未見明顯異常，男性22例，女性25例；年齡37～79歲，平均（57.53±9.69）歲。兩組受試者性別（χ2=0.118，P=0.731）和年齡（t=1.077，P=0.284）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Signa EXCITE 3.0T MRI掃描儀，8通道頭部線圈，梯度場(chǎng)強(qiáng)50 mT/m。受試者以醫(yī)用海綿墊固定頭部、佩戴耳塞降低噪音，以提高舒適度、減少運(yùn)動(dòng)偽影，首先進(jìn)行T2?FLAIR成像掃描，以排除潛在病變，如占位性病變、畸形、軟化灶或腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）等，再行三維高分辨力 MRI（3D?HRMRI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、靜息態(tài)fMRI（rs?fMRI）、多回波采集的增強(qiáng)T2*加權(quán)血管成像（ESWAN）掃描。（1）3D?HRMRI：重復(fù)時(shí)間（TR）5.10 ms、回波時(shí)間（TE）1.20 ms，掃描視野（FOV）240 mm×240 mm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)（NEX）1次，層厚1.20 mm、層間距為零，掃描時(shí)間160 s，共掃描124層，掃描范圍覆蓋大腦和小腦。（2）DTI：重復(fù)時(shí)間 12 000 ms、回波時(shí)間 105 ms，掃描視野240 mm×240 mm，矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)1次，b值為1000 s/mm2，層厚3 mm、層間距為零，掃描時(shí)間170 s，共37層，掃描范圍覆蓋大腦和小腦。（3）rs?fMRI：重復(fù)時(shí)間 2000 ms、回波時(shí)間 30 ms，掃描視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，激勵(lì)次數(shù)1次，層厚5 mm、層間距1 mm，掃描時(shí)間370 s，共掃描23層，掃描范圍覆蓋大腦和小腦。（4）ESWAN序列：重復(fù)時(shí)間45 ms，回波次數(shù)8次，首次回波時(shí)間為5 ms，間隔 5.02 ms，末次回波時(shí)間 40.14 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）25°，帶寬頻率31.25 kHz，平面內(nèi)分辨率0.78×0.78，掃描視野200 mm×200 mm，重建后矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1次，層厚2.80 mm、層間距為零，加速因子為2，掃描時(shí)間210 s，共52層，掃描范圍覆蓋大腦和小腦。

2.圖像處理 由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師采用盲法獨(dú)立完成。參照文獻(xiàn)［13?14］方法，采用STI Suite軟件包（美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利分校研發(fā)）［17?18］進(jìn)行 QSM 圖像處理。（1）采用 Laplacian 法對(duì)相位圖去包裹，該方法可以較好地保留所有腦組織空間低頻成分，如灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液。（2）由于未去包裹的相位圖背景相位掩蓋腦組織相位信息，采用V?SHARP法將球形半徑由0.60 mm（腦邊界處）擴(kuò)大至25 mm（腦中心處），以去除背景相位。（3）由于重建單方向的QSM圖可能出現(xiàn)線狀偽影，導(dǎo)致細(xì)微結(jié)構(gòu)（微病灶）丟失，采用iLSQR公式［17］估算磁化率邊界，迭代評(píng)價(jià)僅來自異常K空間填充引起的磁化偽影，以獲得剩余腦組織相位圖和磁化率，最終獲得QSM圖。與SWI圖不同，QSM圖顯示，正常人群由于黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)鐵含量較低，故磁化率較低，表現(xiàn)為細(xì)條形或卵圓形低信號(hào)；帕金森病患者由于黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)鐵沉積明顯，故磁化率較高，表現(xiàn)為低信號(hào)消失，即“燕尾征”消失。雙側(cè)黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)低信號(hào)均存在為正常；單側(cè)或雙側(cè)黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)低信號(hào)消失為異常，即“燕尾征”消失［7?11］。為便于比較幾種技術(shù)對(duì)黑質(zhì)的成像，選擇同一層面的QSM圖、SWI圖、幅度圖（magnitude image）和R2*圖。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)算帕金森病患者和正常對(duì)照者黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)“燕尾征”出現(xiàn)率和消失率；計(jì)算“燕尾征”消失征象診斷帕金森病的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

QSM圖具有極高的磁化率對(duì)比，可以清晰顯示黑質(zhì)部位，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)“燕尾征”的存在或消失，而SWI圖、幅度圖和R2*圖分辨力較低，在本研究中無法達(dá)到診斷意義（圖1～3）。

76例帕金森病患者中73例（96.05%）出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)“燕尾征”消失，包括單側(cè)22例和雙側(cè)51例；47例正常對(duì)照者中28例（59.57%）出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)“燕尾征”消失，包括單側(cè)15例和雙側(cè)13例，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.311，P=0.000）?！把辔舱鳌毕г\斷帕金森病的靈敏度為96.05%、特異度為40.43%、準(zhǔn)確度為74.80%。

討 論

本研究結(jié)果顯示，QSM圖具有極高的磁化率對(duì)比，是目前較為先進(jìn)的黑質(zhì)成像技術(shù)，可以滿足“燕尾征”定性分析的需要；QSM圖黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)“燕尾征”消失診斷帕金森病的靈敏度較高（96.05%）、特異度較低（40.43%），準(zhǔn)確度為74.80%。

病理學(xué)研究顯示，帕金森病患者腦組織多巴胺能神經(jīng)元缺失進(jìn)程具有明顯的梯度變化，即隨著疾病進(jìn)展由外至內(nèi)逐漸增多，其中影響最早且最嚴(yán)重的區(qū)域是黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)［5?6］。2008 年，Martin等［19］采用R2*技術(shù)定量測(cè)量黑質(zhì)致密部鐵含量，結(jié)果顯示，帕金森病早期黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)即有明顯的鐵沉積，且該部位鐵含量與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r2=0.270，P=0.010）。此后，研究者們采用不同MRI鐵成像技術(shù)如SWI圖、相位圖（phase image）和幅度圖等證實(shí)，大多數(shù)帕金森病患者黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)存在與鐵元素相關(guān)的MRI信號(hào)改變［7?11］。Blazejewska 等［7］將 MRI與病理學(xué)相結(jié)合，進(jìn)一步揭示MRI信號(hào)改變位置為黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)，且“燕尾征”消失與該區(qū)域鐵沉積、黑色素減少和神經(jīng)元缺失密切相關(guān)。本研究采用QSM技術(shù)觀察帕金森病患者黑質(zhì)MRI信號(hào)改變，96.05%（73/76）的患者黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)“燕尾征”消失，即存在鐵沉積導(dǎo)致的局部磁敏感性改變，與既往研究結(jié)果相一致［7?11］。

圖1 女性患者，53歲，臨床診斷為帕金森病。頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面QSM圖顯示，左側(cè)黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)卵圓形低信號(hào)影（箭頭所示） 1b～1d 同層面SWI圖、幅度圖和R2*圖均顯示不佳Figure 1 A 53 ?year?old female patient was diagnosed as PD.Head MRI findings Axial QSM showed an oval hypointensity in dorsolateral part of left substantia nigra pars compacta(arrow indicates,Panel 1a).SWI,magnitude image and R2*image in the same level failed to visualize"swallow tail sign"(Panel 1b-1d).

圖2 女性患者，57歲，臨床診斷為帕金森病。頭部MRI檢查所見 2a 橫斷面QSM圖未見黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)低信號(hào)影 2b～2d 同層面SWI圖、幅度圖和R2*圖均顯示不佳Figure 2 A 57?year?old female patient was diagnosed as PD.Head MRI findings Axial QSM showed the absence of hypointensity in dorsolateral part of substantia nigra pars compacta(Panel 2a).SWI,magnitude image and R2*image in the same level failed to visualize"swallow tail sign"(Panel 2b-2d).

圖3 正常女性，60歲。頭部MRI檢查所見 3a 橫斷面QSM圖顯示，雙側(cè)黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)可見卵圓形低信號(hào)影（箭頭所示） 3b～3d 同層面SWI圖、幅度圖和R2*圖均顯示不佳Figure 3 Head MRI findings of a 60?year?old normal female Axial QSM showed bilateral oval hypointensity in dorsolateral part of substantia nigra pars compacta(arrows indicate,Panel 3a).SWI,magnitude image and R2*image in the same level failed to meet the diagnostic requirement(Panel 3b-3d).

盡管MRI在體研究和體外研究均證實(shí)帕金森病患者存在黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)鐵沉積，且該區(qū)域鐵沉積與多巴胺能神經(jīng)元缺失密切相關(guān)，但能否根據(jù)黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)MRI信號(hào)改變以診斷帕金森病尚存爭(zhēng)議。研究顯示，正常老年人群“燕尾征”消失較為罕見，根據(jù)該征象鑒別診斷帕金森病患者與正常對(duì)照者的特異度高達(dá) 83% ～ 85%［7?9，11］。亦有研究顯示，“燕尾征”消失診斷帕金森病的特異度僅為37%［10］，與本研究特異度為40.43%相近。究其原因，可能包括以下幾方面：（1）腦組織正常老化可以導(dǎo)致黑質(zhì)?紋狀體多巴胺能神經(jīng)元缺失和黑質(zhì)致密部鐵沉積［20］，“燕尾征”存在與否可能不足以區(qū)分腦組織正常老化與神經(jīng)退行性變，定量測(cè)量鐵含量可能有助于鑒別二者。（2）有文獻(xiàn)報(bào)道，“燕尾征”消失也可見于多發(fā)性硬化（MS）和進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）等帕金森疊加綜合征患者［11］，因此，該征象可能是黑質(zhì)?紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性的共同表現(xiàn)而并非原發(fā)性帕金森病的特征性表現(xiàn)。本研究正常對(duì)照者未經(jīng)嚴(yán)格的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)價(jià)，可能混有前驅(qū)期帕金森病患者［21］或其他神經(jīng)變性病高危人群，如原發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD）［22］。（3）黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)體積較小，但本研究圖像采集層厚較大（層厚2.80 mm），部分容積效應(yīng)可能影響黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)MRI信號(hào)的判斷。

綜上所述，本研究采用QSM技術(shù)觀察到大多數(shù)帕金森病患者黑質(zhì)致密部背外側(cè)區(qū)存在磁化率差異導(dǎo)致的MRI信號(hào)改變，即“燕尾征”消失，但僅根據(jù)“燕尾征”消失診斷帕金森病的特異性較低。本研究為回顧性研究，無法嚴(yán)格控制研究對(duì)象和針對(duì)性地調(diào)整MRI參數(shù)，尚待前瞻性研究采用更高分辨力的MRI掃描儀（避免部分容積效應(yīng)）、更優(yōu)化的MRI參數(shù)提高圖像分辨力、更精確的定量分析方法提高QSM技術(shù)在帕金森病診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

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