劉靜 魏清柱 呂田明

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）臨床表現(xiàn)多樣，影像學(xué)表現(xiàn)為瘤樣病灶，亦表現(xiàn)為浸潤(rùn)性病灶，呈現(xiàn)明顯的個(gè)體多樣性，且發(fā)病不同階段影像學(xué)表現(xiàn)亦呈現(xiàn)多樣性，這種個(gè)體和時(shí)間的多樣性常給臨床診斷帶來(lái)困惑。本文報(bào)告1例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對(duì)腫瘤的診斷與鑒別診斷能力。

病歷摘要

患者 女性，29歲，漢族，因左側(cè)肢體乏力1個(gè)月，于2013年7月28日入院。患者于1年余前（2012年4月）無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右眼視力下降，尚能辨別手指，左眼視物模糊，雙眼左側(cè)視野同向缺損，無(wú)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、肢體無(wú)力和抽搐發(fā)作，于2012年5月11日首次入院。體格檢查：神志清楚，語(yǔ)言流利；雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約2 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼視力粗測(cè)下降，雙眼左下象限同向偏盲，各向眼動(dòng)充分；四肢肌力和肌張力正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟?膝?脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，四肢深淺感覺(jué)和腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)和肝腎功能試驗(yàn)均于正常值范圍，腰椎穿刺腦脊液檢查于正常值范圍。頭部MRI顯示，右側(cè)頂枕葉T1WI稍低信號(hào)，T2WI和FLAIR成像高信號(hào) ，增強(qiáng)掃描病灶呈點(diǎn)狀強(qiáng)化（圖1）。臨床擬診為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變”。予以甲潑尼龍1000 mg/d（×5 d）靜脈滴注沖擊治療后序貫甲潑尼龍 500 mg/d（× 3 d）、250 mg/d（× 3 d）、120 mg/d（×3 d）靜脈滴注和潑尼松60 mg/d（×3 d）、30 mg/d（× 3 d）、15 mg/d（× 3 d）、5 mg/d（× 3 d）口服，視力和視野完全恢復(fù)?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，不能獨(dú)自行走和持物，伴頭痛、頭暈、惡心、非噴射性嘔吐，無(wú)肢體抽搐和意識(shí)障礙，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“脫髓鞘假瘤”，予以甲潑尼龍80 mg/d靜脈滴注2 d，效果欠佳。為求進(jìn)一步診斷與治療，遂至我院就診，門診以“多發(fā)性硬化？脫髓鞘假瘤？”收入院?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，精神、睡眠差，食欲不佳，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個(gè)人史及家族史 患者既往身體健康，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病等傳染性疾病病史，否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認(rèn)外傷和手術(shù)史。個(gè)人史和家族史無(wú)特殊。

體格檢查 患者體溫36.8℃，呼吸20次/min，心率 84 次/min，血壓 125/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，語(yǔ)言流利，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約2 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼視力粗測(cè)下降，雙眼左下象限同向偏盲，各向眼動(dòng)充分；鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；右側(cè)肢體肌力和肌張力正常，左上肢肌力2級(jí)、左下肢3級(jí)，左側(cè)肢體肌張力下降；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟?膝?脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，四肢深淺感覺(jué)對(duì)稱存在，左側(cè)腱反射活躍、右側(cè)正常，左側(cè)病理征陽(yáng)性、右側(cè)陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)和肝腎功能試驗(yàn)均于正常值范圍，腰椎穿刺腦脊液檢查于正常值范圍。影像學(xué)檢查：頭部MRI顯示，右側(cè)額頂葉T1WI低信號(hào)，T2WI和FLAIR成像高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶呈明顯均勻強(qiáng)化，邊界清晰（圖2）。

圖1 2012年頭部MRI檢查所見(jiàn) 1a 橫斷面T1WI顯示，右側(cè)頂枕葉略低信號(hào)影（箭頭所示） 1b 橫斷面T2WI顯示，右側(cè)頂枕葉高信號(hào)影（箭頭所示） 1c 橫斷面FLAIR成像顯示，右側(cè)頂枕葉高信號(hào)影（箭頭所示） 1d 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，右側(cè)頂枕葉病灶呈點(diǎn)狀強(qiáng)化（箭頭所示） 圖2 2013年頭部MRI檢查所見(jiàn) 2a 橫斷面T1WI顯示，右側(cè)額頂葉低信號(hào)影，約6 cm×5 cm×3 cm（箭頭所示） 2b 橫斷面T2WI顯示，右側(cè)額頂葉高信號(hào)影（箭頭所示） 2c 橫斷面FLAIR成像顯示，右側(cè)額頂葉高信號(hào)影（箭頭所示） 2d 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，右側(cè)額頂葉病灶呈均勻強(qiáng)化，周圍腦組織水腫（箭頭所示）Figure 1 Cranial MRI findings on the first onset in 2012 Axial T1WI showed a low?intensity lesion located in the right parietal and occipital lobes(arrow indicates,Panel 1a).Axial T2WI showed a high?intensity lesion in the right parietal and occipital lobes(arrow indicates,Panel 1b).Axial FLAIR showed a high?intensity lesion in the right parietal and occipital lobes(arrow indicates,Panel 1c).Axial enhanced T1WI demonstrated punctate enhancement(arrow indicates,Panel 1d).Figure 2 Cranial MRI findings on the second onset in 2013 Axial T1WI showed a low?intensity lesion with the size of about 6 cm ×5 cm ×3 cm located in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2a).Axial T2WI showed a high?intensity lesion in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2b).Axial FLAIR showed a high?intensity lesion in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2c).Axial enhanced T1WI showed the lesion was obvious homogeneous enhancement and there was large edema around the lesion in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2d).

診斷與治療經(jīng)過(guò) 臨床擬診為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，遂于2013年7月31日于全身麻醉下行右側(cè)額頂葉占位性病變切除術(shù)。術(shù)中可見(jiàn)病灶位于右側(cè)額頂葉腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，似有假性邊界，呈黃白色，質(zhì)地較韌且稍硬，無(wú)包膜，血供較少。于手術(shù)顯微鏡下全切除腫瘤，行組織病理學(xué)檢查。（1）大體標(biāo)本觀察：手術(shù)切除標(biāo)本呈灰白色不規(guī)則組織塊，大小約6.10 cm×5.10 cm×3.20 cm，質(zhì)地較硬，無(wú)包膜，血供較少。經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為4%的中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋，制備4 μm連續(xù)切片，行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。（2）HE染色：腫瘤組織呈彌漫性分布，部分圍繞并侵犯血管，腫瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)較豐富，胞核大小形態(tài)不一，核深染，可見(jiàn)1個(gè)或多個(gè)清晰核仁，核分裂象易見(jiàn)，并可見(jiàn)片狀壞死，間質(zhì)小血管增生（圖3）。（3）免疫組織化學(xué)染色：采用EnVision二步法，檢測(cè)用試劑盒購(gòu)自基因科技（上海）股份有限公司；檢測(cè)用抗體包括CD3（1∶50）、CD10（1∶50）、CD20（1∶150）、CD30（1∶125）、配對(duì)盒基因5（PAX5，1∶25）、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（MUM1，1∶2）、周期蛋白 D1（cyclin D1，1∶80）、間變性淋巴瘤激酶（ALK，1∶100）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP，1∶200）和Ki?67抗原（1∶150），均購(gòu)自基因科技（上海）股份有限公司。結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞胞膜 CD20（圖 4a）、胞核 PAX5（圖 4b）和MUM1（圖4c）呈陽(yáng)性，少數(shù)腫瘤細(xì)胞胞膜CD10和CD30、胞核cyclin D1呈陽(yáng)性，CD3、ALK和GFAP呈陰性，Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)為80%。（4）EBER原位雜交檢測(cè)：采用地高辛標(biāo)記的EBER探針［泰普生物科學(xué)（中國(guó)）有限公司］檢測(cè)EB病毒編碼mRNA，檢測(cè)結(jié)果呈陰性（圖5）。腫瘤組織呈明顯噬血管特性，圍繞并侵犯血管壁，最終病理診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL，生發(fā)中心B細(xì)胞型）。術(shù)后家屬放棄治療，遂出院，出院后3 d死亡。

討 論

圖3 光學(xué)顯微鏡觀察所見(jiàn) HE染色 3a 腫瘤組織呈彌漫性浸潤(rùn)分布，圍繞血管，中間小血管下方可見(jiàn)管壁破壞，血液成分滲出 ×100 3b 腫瘤組織侵犯血管壁，局部附壁血栓形成 ×200 圖4 光學(xué)顯微鏡觀察所見(jiàn) 免疫組織化學(xué)染色（EnVision二步法） 4a 腫瘤細(xì)胞胞膜CD20呈陽(yáng)性 ×100 4b 腫瘤細(xì)胞胞核PAX5呈陽(yáng)性 ×200 4c 腫瘤細(xì)胞胞核MUM1呈陽(yáng)性 ×200 圖5 光學(xué)顯微鏡觀察顯示，EBER原位雜交呈陰性 原位雜交染色 ×100Figure 3 Optical microscopy findings HE staining The tumor was diffusely distributed around the blood vessels.The walls were destructed,and contents effused from an invaded vessel(Panel 3a). ×100 The mural thrombus formed at the site of an invaded vessel wall(Panel 3b). ×200 Figure 4 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(EnVision) The membrane of tumor cells was positive for CD20(Panel 4a). ×100 The nuclei of tumor cells were positive for PAX5(Panel 4b). ×200 The nuclei of tumor cells were positive for MUM1(Panel 4c). ×200 Figure 5 Optical microscopy findings showed EBER in situ hybridization(ISH)assay was negative. ISH staining ×100

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是一種罕見(jiàn)的源于腦、脊髓和眼的非霍奇金淋巴瘤（NHL），其發(fā)病率占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2.2%［1］，約90%為彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤［2?3］，其余為 Burkitt淋巴瘤、T 細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤及其他特殊類型淋巴瘤。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤在國(guó)外好發(fā)于器官移植和免疫缺陷者，在我國(guó)多發(fā)生于免疫功能正常者，高峰發(fā)病年齡為61～66歲，男性比例略高于女性，為1.1～1.7∶1，中位生存期約為3個(gè)月［4?6］。獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者發(fā)生原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與EB病毒（EBV）感染有關(guān)［7］。在免疫功能正常者中，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與EB病毒感染無(wú)關(guān)。國(guó)外學(xué)者采用免疫組織化學(xué)染色將彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分為兩種免疫類型，即生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB）和非生發(fā)中心B 細(xì)胞型（non?GCB）［8］。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性，多表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓和神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀與體征。影像學(xué)表現(xiàn)多樣，為實(shí)性占位性或浸潤(rùn)性病變，實(shí)性占位性病變MRI顯示占位征象明顯，T1WI呈等或稍低信號(hào)，T2WI呈稍低、等或高信號(hào)，單個(gè)或多個(gè)同質(zhì)病變，邊緣不規(guī)則，病變周圍可見(jiàn)不同程度水腫，增強(qiáng)掃描病灶明顯強(qiáng)化，表現(xiàn)為多種特殊的強(qiáng)化征象，如“缺口征”、“握拳征”、“臍凹征”和“蝴蝶征”等［9?11］，少數(shù)呈不均勻強(qiáng)化或未見(jiàn)明顯強(qiáng)化；浸潤(rùn)性病變MRI信號(hào)改變與實(shí)性占位性病變相似，但占位征象不明顯，強(qiáng)化征象亦不明顯。該例患者發(fā)病早期病灶呈浸潤(rùn)性，再次發(fā)病時(shí)呈實(shí)性占位性，提示兩種不同病灶可能是腫瘤不同發(fā)病階段的表現(xiàn)。發(fā)病早期浸潤(rùn)性生長(zhǎng)形成多發(fā)性衛(wèi)星病灶，晚期衛(wèi)星病灶融合為實(shí)體瘤。病變部位與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤亞型相關(guān)［12］，生發(fā)中心B細(xì)胞型更常見(jiàn)于中心和中線附近，包括顱后窩，非生發(fā)中心B細(xì)胞型則主要位于側(cè)腦室外白質(zhì)區(qū)域。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與其病理學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。淋巴瘤細(xì)胞沿血管周圍間隙［PVS，亦稱 Virchow?Robin間隙（VRS）］浸潤(rùn)形成“袖套”樣結(jié)構(gòu)，稱為嗜血管特性［2］，是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的重要病理學(xué)特點(diǎn)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的嗜血管特性與其發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。（1）原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤源于血管周圍間隙，與血管具有先天性密切關(guān)系：腫瘤發(fā)病機(jī)制一直存有爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，最初的淋巴瘤細(xì)胞由血管周圍間隙內(nèi)未分化的多能間葉細(xì)胞演變而來(lái)［13?15］。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，最初的淋巴瘤細(xì)胞是正常淋巴細(xì)胞受到致病因子誘導(dǎo)發(fā)生突變所致［16］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴細(xì)胞是腦組織免疫監(jiān)視的重要組成部分，血管周圍間隙是中樞淋巴系統(tǒng)的主要組成部分［17?18］，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視的主要通路，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴細(xì)胞的主要聚集地。淋巴細(xì)胞穿過(guò)毛細(xì)血管后靜脈內(nèi)皮，進(jìn)入血管周圍間隙，通過(guò)腦膜淋巴管回到頸淋巴結(jié)。血管周圍間隙內(nèi)的淋巴細(xì)胞在基因突變、病毒感染和（或）免疫功能異常等因素作用下發(fā)生惡性變，導(dǎo)致淋巴瘤。因此，無(wú)論何種學(xué)說(shuō)均提示原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤源于血管周圍間隙。（2）淋巴瘤細(xì)胞在血管周圍間隙內(nèi)形成后必然沿血管周圍間隙向外浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，包繞血管形成“袖套”樣結(jié)構(gòu)，這也是大多數(shù)腫瘤的特性，易沿淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤沿血管周圍間隙浸潤(rùn)性生長(zhǎng)早期首先形成多發(fā)性衛(wèi)星病灶，此時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)多為浸潤(rùn)性病灶。隨著腫瘤細(xì)胞的不斷增殖最后融合為實(shí)體瘤，此時(shí)影像學(xué)則表現(xiàn)為實(shí)性占位性病變。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的嗜血管特性導(dǎo)致其極易侵犯血管壁，在早期沿血管周圍間隙浸潤(rùn)性生長(zhǎng)階段，血管壁未被嚴(yán)重破壞，其增強(qiáng)效應(yīng)可能不明顯。晚期融合形成實(shí)體瘤后可能導(dǎo)致血管壁嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致顯著增強(qiáng)效應(yīng)，甚至繼發(fā)出血。雖然原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤具有嗜血管特性，但組織病理學(xué)顯示通常無(wú)顯著血管增生，其微血管密度低于高級(jí)別膠質(zhì)瘤，因此原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤被認(rèn)為是缺乏血供腫瘤［19?20］。灌注成像（PWI）常呈低灌注表現(xiàn)，腦血管造影也顯示缺乏血供特征［21］。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)的個(gè)體和時(shí)間多樣性增加臨床診斷的難度，影響預(yù)后。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師不僅要掌握其典型臨床表現(xiàn)，更應(yīng)注意其不典型臨床表現(xiàn)，盡早通過(guò)腦組織活檢術(shù)明確診斷，以早期治療。

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