魯興啟，李潔，張樹飛，丁建平*

輕度腦外傷(mild traumatic brain injury，mTBI)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在美國每年150萬例創(chuàng)傷性腦損傷中約占80%[1]。其特征在于損傷后第一周內(nèi)存在輕微的認(rèn)知缺陷，并且通常在損傷后3～6個(gè)月內(nèi)癥狀消失[2]。然而，其中約15%會(huì)發(fā)展為腦震蕩綜合征，導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)、認(rèn)知和行為癥狀，包括頭痛、記憶障礙、抑郁癥等功能缺陷，可能損害其社會(huì)功能和生活質(zhì)量[3]。實(shí)驗(yàn)損傷模型表明，mTBI能夠產(chǎn)生彌漫性軸索損傷。然而，常規(guī)的影像成像技術(shù)，例如CT或磁共振成像不具備足夠的靈敏度來診斷和預(yù)測mTBI的臨床結(jié)果。最近，靜息狀態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)已經(jīng)成為研究早期mTBI患者與低頻振蕩(lowfrequency oscillations，LFO)之間相關(guān)性的有前景的工具[2，4-5]。此外，由于大多數(shù)mTBI患者處于急性期，所以在急性期檢測腦損傷的神經(jīng)基礎(chǔ)很可能揭示早期功能異常與長期癥狀之間的聯(lián)系。因此，本研究假設(shè)超急性期mTBI患者在某些大腦區(qū)域會(huì)出現(xiàn)異常的低頻振幅改變。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，本研究擬采用rs-fMRI中低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)方法，探究mTBI患者超急性期腦功能的變化，進(jìn)一步揭示該病潛在的神經(jīng)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月至2017年6月杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院急診科診斷的52例mTBI患者資料。mTBI組男性31例，女性21例。對(duì)照組男性15例，女性6例。所有患者進(jìn)行完整的病史采集，體格檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～50 歲，腦外傷后急性期，受傷時(shí)間24 h內(nèi)；常規(guī)頭顱CT診斷無明顯異常；有不同程度頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、記憶減退等；格拉斯哥昏迷評(píng)分法(glasgow coma scale，GCS)評(píng)分13～15分。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦外科手術(shù)史、傷前有神經(jīng)、精神病史、中風(fēng)、癲癇、抗癲癇藥物使用史、酗酒、吸毒、歷次腦外傷病史以及常規(guī)磁共振有陽性異?；?qū)Υ殴舱駲z查有禁忌證等。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有被試在檢查前均詳細(xì)告知試驗(yàn)內(nèi)容及方法，并簽署知情同意書。

1.2 儀器和方法

Signa H-Speed 3.0 T磁共振成像系統(tǒng)(GE公司，美國。配套12通道標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，GE Signa工作站)。受試者取平臥位，囑其閉目、保持安靜，頭兩側(cè)放置海綿墊以盡量減少頭部運(yùn)動(dòng)，雙耳放置棉塞。受試者均接受常規(guī)磁共振序列及靜息態(tài)fMRI檢查。具體掃描過程和序列參數(shù)如下：(1)軸位Tl加權(quán)像：掃描范圍包括全腦。采用快速自旋回波序列(spin echo，SE)，橫軸位掃描基線平行前后連合線，掃描參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR) 580 ms，回波時(shí)間(echo time，TE)18 ms，33層，采集矩陣256×l44，視野(field of view，F(xiàn)OV) 256 mm×192 mm，層厚4 mm，間隔0 mm；(2)全腦3D高分辨Tl加權(quán)像：用三維快速梯度回波法(3D FLASH)矢狀位掃描：TR 14 ms，TE 4.92 ms，翻轉(zhuǎn)角度(FA) 25°；FOV 230 mm×230 mm，采集矩陣256×192，120層，層厚l.0 mm，間隔0.3 mm；(3)靜息態(tài)fMRI：功能圖像采用血氧飽和度依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，33層，采集矩陣64×64，F(xiàn)OV 192 mm×192 mm，層厚4 mm，間隔0 mm，240次采集。掃描范圍包括全腦。

1.3 圖像后處理

靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理：使用靜息態(tài)腦功能數(shù)據(jù)輔助處理(data processing assistant for resting state fMRI，DPARSF)軟件以及統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM) 8軟件進(jìn)行預(yù)處理。首先去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)以及時(shí)間層矯正。經(jīng)過頭動(dòng)矯正后，應(yīng)用DARTEL配準(zhǔn)將個(gè)體被試圖像配準(zhǔn)到群體模板進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，去除線性漂移之后采用全寬半高為6 mm進(jìn)行高斯平滑，提高圖像信噪比。將預(yù)處理圖像做帶通濾波，去除高頻干擾及低頻漂移，留取0.01～0.08 Hz濾波，為消除個(gè)體間ALFF差異，對(duì)全腦體素的ALFF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。統(tǒng)計(jì)分析采用雙樣本t檢驗(yàn)，并采用AlphaSim矯正(團(tuán)塊水平＞57，P＜0.05)來減少Ⅰ類錯(cuò)誤。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)因素統(tǒng)計(jì)

在SPSS 19.0軟件中，對(duì)mTBI組(＜24 h)與健康被試的性別、年齡和受教育程度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)得到。在卡方檢驗(yàn)中，mTBI組與健康組被試在性別和受教育程度因素中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)中，mTBI組與健康組的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

圖1 mTBI組與對(duì)照組ALFF值差異腦區(qū)示意圖。A：為了更好地呈現(xiàn)，結(jié)果圖投射到軟腦膜表面(無平滑)，紅點(diǎn)表示兩組差異為正，藍(lán)點(diǎn)表示兩組差異為負(fù)。左右側(cè)兩幅圖分別對(duì)應(yīng)左右側(cè)大腦半球的內(nèi)外側(cè)面。B：8列子圖分別對(duì)應(yīng)表2中8個(gè)MNI坐標(biāo)差異腦區(qū)圖，藍(lán)色區(qū)域表示兩組差異為負(fù)，紅色區(qū)域表示兩組差異為正注：兩組ALFF圖采用雙樣本t檢驗(yàn)，并采用AlphaSim矯正(團(tuán)塊水平＞57，P＜0.05)Fig.1 Regions showing significantly different ALFF values between mTBI and healthy controls (HC). A: Surfaced-based representation. For the purpose of representation, results were projected onto the lateral and medial original pial-based surface of each hemisphere without smoothing kernels. The red dot represents mTBI＞HC and the blue dot represents HC＞mTBI. B: Volume-based representation. Each column shows the brain region with significantly different ALFF values at the peak coordinate in MNI space. The red dot represents mTBI＞HC and the blue dot represents HC＞mTBI.Note: Results were obtained by two-sample t test and corrected by AlphaSim (cluster size＞57 voxels, P＜0.05).

表1 mTBI組與健康對(duì)照組一般臨床資料比較Tab.1 General comparison of the clinical data in mTBI patients and healthy controls

2.2 ALFF結(jié)果分析

與健康對(duì)照組相比，mTBI患者ALFF顯著減低的區(qū)域有小腦后葉、中央后回及右枕葉中回。mTBI患者ALFF顯著升高的區(qū)域有島葉、額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)尾狀核。見表2、圖1。

表2 mTBI患者組與健康對(duì)照組ALFF差異分析Tab.2 Brain regions with different ALFF values in mTBI patients and healthy controls

3 討論

在rs-fMRI研究中檢測固有的局部腦反應(yīng)的一種方法是測量BOLD信號(hào)的ALFF的幅度。以前的研究表明，ALFF可以反映自發(fā)性腦激活，可用于反映靜息狀態(tài)下異常腦功能[6-7]。Palacios等[8]研究了慢性mTBI患者(平均傷后4.1年)和相匹配健康志愿者之間ALFF (0.01～0.08 Hz)的組間差異，發(fā)現(xiàn)mTBI患者額葉區(qū)ALFF較高，且與認(rèn)知功能相關(guān)。Zhou等[9]研究了亞急性mTBI患者(平均傷后21 d)在0.01～0.08 Hz范圍內(nèi)的ALFF改變，發(fā)現(xiàn)亞急性mTBI患者丘腦、額葉及顳葉區(qū)域ALFF值降低。與以往研究不同的是，本研究入組的患者皆為mTBI傷后24 h內(nèi)的患者，且大多數(shù)為車禍患者，這些患者往往有短期的應(yīng)激狀態(tài)，這可能會(huì)在患者大腦產(chǎn)生急性的生理變化，這種變化是常規(guī)磁共振檢測所不能體現(xiàn)的。

3.1 mTBI組較健康對(duì)照組ALFF值降低腦區(qū)的分析

本研究在常規(guī)MRI成像陰性表現(xiàn)情況下發(fā)現(xiàn)mTBI患者在各種腦區(qū)域顯著降低ALFF，包括小腦后葉、右枕葉中回及中央后回。Yin等[10]研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)患者在枕葉中回和小腦中的ALFF值降低，右內(nèi)側(cè)前額葉ALFF值增加，與本文研究結(jié)果一致，PTSD是指遇到危及生命的精神狀態(tài)后發(fā)展的一系列焦慮癥狀，表明mTBI患者在傷后急性期存在類似的應(yīng)激狀態(tài)，并且小腦后葉主要參與認(rèn)知障礙，以及情緒的調(diào)節(jié)，表明急性mTBI患者自發(fā)性小腦后葉活動(dòng)減少可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知和情緒障礙。

中央后回構(gòu)成感覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[11]，Mazard等[12]發(fā)現(xiàn)，在心象任務(wù)期間，感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域與枕葉視覺區(qū)域被共同激活。以前的rs-fMRI研究還表明，中央后回BOLD信號(hào)的波動(dòng)與枕葉視覺區(qū)域的波動(dòng)高度相關(guān)[13]。因此，中央后回區(qū)域的較低標(biāo)準(zhǔn)化ALFF值可以通過視覺皮質(zhì)中自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)的降低來解釋。本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)枕中葉及中央后回區(qū)域ALFF值的降低，進(jìn)一步證明了以上觀點(diǎn)。

3.2 mTBI組較健康對(duì)照組ALFF值升高腦區(qū)的分析

本研究中rs-fMRI結(jié)果也顯示mTBI患者在雙側(cè)額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)尾狀核、島葉中表現(xiàn)出增加的ALFF，可能表明存在功能性補(bǔ)償機(jī)制。大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)了額葉是信息處理的關(guān)鍵組成部分，可以協(xié)調(diào)工作記憶(如短期記憶)和注意力的維持[14]。Zhan等[7]認(rèn)為急性mTBI患者大腦自發(fā)性活動(dòng)異常存在于額葉以及與感覺和情感作用相關(guān)分布的大腦區(qū)域，而其中內(nèi)側(cè)前額葉尤其重要。Johnson等[5]使用rs-fMRI進(jìn)行評(píng)估m(xù)TBI的亞急性階段的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)，靜息狀態(tài)DMN顯示后扣帶回和側(cè)頂葉皮層連接數(shù)量和強(qiáng)度的減少，而在內(nèi)側(cè)前額葉皮層中注意到這些參數(shù)的增加。Zhou等[15]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層功能連接的增加則與外傷后抑郁、焦慮、疲勞和腦震蕩后綜合征等相關(guān)。因此，本研究觀察到的mTBI患者在急性期多出現(xiàn)頭痛、眩暈、焦慮等癥狀可能與上述腦區(qū)異?；顒?dòng)有關(guān)。

在本研究中，一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是急性mTBI患者腦島的ALFF值顯著增加。位于額葉、顳葉、頂葉和邊緣區(qū)域之間的腦島皮質(zhì)以前被認(rèn)為是外部事件和內(nèi)部認(rèn)知處理的整合中心[16]，在人體感覺信息的加工中起著重要的作用[17]。最近的神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)表明，前腦島構(gòu)成了“顯著網(wǎng)絡(luò)”的樞紐，其用于啟動(dòng)執(zhí)行和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間動(dòng)態(tài)切換[18]。此外，感覺和邊緣輸入由前腦島處理，其檢測顯著的刺激并啟動(dòng)適當(dāng)?shù)目刂菩盘?hào)來調(diào)節(jié)行為和體內(nèi)平衡。而Zhan等[19]認(rèn)為腦島自發(fā)活動(dòng)的異常可能是mTBI早期階段潛在的認(rèn)知損傷的基礎(chǔ)。

尾狀核是屬于基底神經(jīng)節(jié)的區(qū)域。尾狀核在信息處理中起著重要作用，并將這些信息傳遞給不同的皮層區(qū)域。尾狀核也與學(xué)習(xí)、記憶、睡眠和社會(huì)行為有關(guān)，據(jù)報(bào)道，這些行為都受到腦外傷(traumatic brain injury，TBI)的影響[20]。以前的研究通過磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)對(duì)這個(gè)區(qū)域的鐵沉積進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估m(xù)TBI患者的認(rèn)知功能損害。發(fā)現(xiàn)尾狀核鐵沉積的顯著增加與微觀精神狀態(tài)檢查呈正相關(guān)[21]。筆者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)尾狀核存在ALFF值的升高，推測急性期mTBI患者存在上訴相應(yīng)的不適癥狀。

3.3 本研究的局限性

首先，樣本量相對(duì)較小，未來的研究可以使用更大的樣本量來增加可靠性。其次，由于截面組數(shù)據(jù)，不能觀察到mTBI不同進(jìn)度的動(dòng)態(tài)ALFF變化。在未來的研究中，需要更多地注意神經(jīng)元活動(dòng)的縱向變化。

綜上所述，方法上的差異以及損傷到成像的時(shí)間間隔可能是影響mTBI的腦區(qū)域的異質(zhì)性結(jié)果的基礎(chǔ)，本研究主要探究mTBI超急性期(＜24 h)腦功能的異常變化，發(fā)現(xiàn)ALFF減低的區(qū)域主要位于小腦后葉、島葉、中央后回及右側(cè)枕中葉，而ALFF升高的區(qū)域有內(nèi)側(cè)前額葉、額葉、雙側(cè)尾狀核和海馬旁回，其中枕葉中回、小腦及右內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域的異常與研究PTSD患者異常區(qū)域相似，表明兩種疾病有類似的發(fā)病機(jī)理，這有待于進(jìn)一步探究。這些區(qū)域腦活動(dòng)的改變可能是mTBI患者出現(xiàn)腦震蕩后綜合癥的神經(jīng)功能基礎(chǔ)，今后將通過聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)散張量成像、動(dòng)脈自旋標(biāo)記示蹤法等研究，為mTBI患者提供更多結(jié)構(gòu)和功能的證據(jù)。

參考文獻(xiàn) [References]

[1]Nathan DE, Oakes TR, Yeh PH, et al. Exploring variations in functional connectivity of the resting statedefault mode network in mild traumatic brain injury. Brain Connect, 2015, 5(2): 102-114.

[2]Mayer AR, Ling JM, Allen EA, et al. Static and dynamic intrinsic connectivity following mild traumaticbrain injury. J Neurotrauma,2015, 32(28): 1046-1055.

[3]Walker KR, Tesco G. Molecular mechanisms of cognitive dysfunction following traumatic brain injury. Front Aging Neurosci,2013, 5(28): 11744-11754.

[4]Iraji A, Benson RR, Welch RD, et al. Resting state functional connectivity in mild traumatic brain injury at the acute stage:Indepen-dent component and seed based analyses. Neurotrauma,2014, 32(14): 1031-1045.

[5]Johnson B, ZhangK, Gay M, et al. Alteration of brain default network in subacute phase of injury in concussed individuals: resting state fMRI study. Neuroimage, 2012, 59(1): 511-518.

[6]Xiong KL, Zhang JN, Zhang YL, et al. Brain functional connectivity and cognition in mild traumaticbrain injury. Neuroradiology, 2016,58(7): 733-739.

[7]Zhan J, Gao L, Zhou FQ, et al. Amplitude of low-frequency fluctuations in multiple-frequency bands in acute mild traumatic brain injury. Frontiers in Human Neuroscience, 2016, 10(43): 27-36.

[8]Palacios EM, Sala-Llonch R, Junque C, et al. Resting-state functional magnetic resonance imaging activity and connectivity and cognitive outcome in traumatic brain injury. JAMA Neurol, 2013, 70(7):845-851.

[9]Zhou Y, Lui YW, Zuo XN, et al. Characterization of thalamo-cortical association using amplitude and connectivity of functional MRI in mild traumatic brain injury. J Magn Reson Imaging, 2014, 39(6):1558-1568.

[10]Yin Y, Li L, Jin C, et al. Abnormal baseline brain activity in posttraumatic stress disorder: a resting-state functional magnetic resonance imaging study. Neuroscience Letters, 2011, 498(3):185-189.

[11]Agcaoglu O, Miller R, Mayer AR, et al. Lateralization of resting state networks and relationship to age and gender. Neuroimage, 2015,104(6): 310-325.

[12]Mazard A, Laou L, Joliot M, et al. Neural impact of the semantic content of visual mental images and visual percepts. Cogn Brain Res,2005, 24(3): 423-435.

[13]Wang K, Jiang T, Yu C, et al. Spontaneous activity associated with primary visual cortex: a resting-state FMRI study. Cereb Cortex,2008, 18(3): 697-704.

[14]Niogi SN, Mukherjee P, Ghajar J, et al. Structural dissociation of attentional control and memory in adults with and without mildtraumatic brain injury. Brain, 2008, 131(12): 3209-3221.

[15]Zhou Y, Milham MP, Lui YW, et al. Default-mode network disruption in mild traumatic brain injury. Radiology, 2012, 265(3): 882-892.

[16]Mufson EJ, Mesulam MM. Insula of the old World monkey. II:Afferent cortical input and comments on the claustrum. J Comp Neurol, 1982, 212(1): 23-37.

[17]Hummer TA, Hulvershorn LA, Karne HS, et al. Emotional response inhibition in bipolar disorder: A functional magnetic resonanceimaging study of traitand state-related abnormalities. Biol Psychiatry, 2013, 73(2): 136-143.

[18]Chiong W, Wilson SM, D'Esposito M, et al. The salience network causally influences default mode network activity during moral reasoning. Brain, 2013, 136(6): 1929-1941.

[19]Zhan J, Gao L, Zhou FQ, et al. Decreased regional homogeneity in patients with acute mild traumatic brain injury a resting-state fMRI study. J Nerv Ment Dis, 2015, 203(10): 786-791.

[20]Wenzel JM, Rauscher NA, Cheer JF, et al. A role for phasic dopamine release within the nucleusaccumbensin encoding aversion: a review of the neurochemical literature. ACS Chem Neurosci, 2015, 6(1):16-26.

[21]Lu LY, Cao HL, Wei XE, et al. Iron deposition is positively related to cognitive impairment in patients with chronic mild traumatic brain injury: assessment with susceptibility weighted imaging. Bio Med Research International, 2015, 2015(18): 1-7.