馬來陽，曹靜，劉光耀，張靜

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種以靜止性震顫、姿勢(shì)異常、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等異常運(yùn)動(dòng)癥狀為主的神經(jīng)退行性疾病，此外，還包括情感、認(rèn)知等復(fù)雜的非運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床表現(xiàn)多樣[1]。其復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制是目前研究的主要方向，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)缺乏所引起的大腦皮層-紋狀體-皮層回路功能連接異常有關(guān)。靜息狀態(tài)腦活動(dòng)的研究是近年來功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究的熱點(diǎn)，已應(yīng)用于部分神經(jīng)精神疾病(如阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮等)的研究中[2]。紋狀體(striaum，STR)是大腦皮層-紋狀體回路的重要組成部分，因此，本研究采用“種子點(diǎn)”法研究雙側(cè)STR與大腦皮層的功能連接模式，初步探索靜息態(tài)下PD患者腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

參照英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，選取2014年12月至2016年9月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院就診的原發(fā)性PD患者35例(均為右利手)，其中男性21例，女性14例，年齡42～81歲，平均(61.31±7.45)歲。同時(shí)納入20名健康志愿者作為正常對(duì)照組(normal control，NC)。本研究的PD患者均在服藥2 h后接受MR檢查。在試驗(yàn)前對(duì)所有參與本研究的受試者進(jìn)行告知，并簽署知情同意書。

1.2 檢查設(shè)備

美國 GE-HDX 3.0 T 超導(dǎo)磁共振機(jī)；應(yīng)用3D-BRAVO序列，采集3D高分辨率T1WI結(jié)構(gòu)像(TR/TE=8.4/3.3 ms，F(xiàn)A 13°，層厚1 mm，間隔0，層數(shù)136層)及軸位靜息態(tài)圖像(采用GRE-EPI序列，TR/TE=2000/30 ms，層厚4 mm，間隔1 mm，層數(shù)32，層面內(nèi)分辨率=3.75 mm×3.75 mm，矩陣64×64，F(xiàn)OV 24 cm)。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

采用SPM5 軟件包。將所收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)校正、平滑、去除無效信號(hào)等標(biāo)準(zhǔn)化處理。使用WFU_PickAtlas軟件分別選擇左、右紋狀體(left STR，L-STR；right STR，R-STR)作為種子點(diǎn)，STR包括尾狀核(caudate nucleus，CN)和殼核(putamen，PUT)。運(yùn)用公式CC (correlation coefficient)測(cè)量感興趣區(qū)中每個(gè)體素與種子點(diǎn)的連接強(qiáng)度。

然后用Fisher's將其轉(zhuǎn)化為Z值，從而得到種子點(diǎn)與腦區(qū)的功能連接強(qiáng)度。采用單樣本t檢驗(yàn)對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，比較L-STR、R-STR在NC和PD兩組組內(nèi)的功能連接情況，使用雙樣本t檢驗(yàn)分析NC和PD兩組間的差異；使用RESTAlphaSim工具進(jìn)行校正[4]，將P＜0.05，團(tuán)塊大小超過20個(gè)體素的腦區(qū)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察并記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素所在的腦區(qū)、體積(cluster大小)、強(qiáng)度(用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值“T”表示，T值越大，強(qiáng)度越高)及其坐標(biāo)(MNI坐標(biāo))，并確定相對(duì)應(yīng)的Brodmann分區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 以L-STR為種子點(diǎn)，兩組間腦功能連接區(qū)

NC組中L-STR與雙側(cè)大腦半球廣泛腦區(qū)呈正連接，主要包括前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)、前扣帶回、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)BA6、雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)M1、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplemental motor area，SMA)、雙側(cè)顳葉、島葉、海馬、海馬旁回。

PD組L-STR與雙側(cè)大腦半球廣泛腦區(qū)呈正連接，且PD組右側(cè)前額葉背外側(cè)部、雙側(cè)后扣帶回皮質(zhì)、左側(cè)中央前后回、頂下小葉、左側(cè)楔前葉、左側(cè)緣上回等腦區(qū)的正連接較正常組減弱，額下回、海馬旁回、左側(cè)海馬、左側(cè)島葉正連接增強(qiáng)。見表1，圖1。

2.2 以R-STR為種子點(diǎn)，兩組間腦功能連接區(qū)

NC組中R-STR與雙側(cè)大腦半球廣泛腦區(qū)呈正連接，與L-STR連接區(qū)基本相同，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PD組R-STR與雙側(cè)大腦半球廣泛腦區(qū)呈正連接，與NC組比較，PD組右側(cè)前額葉背外側(cè)部、雙側(cè)后扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)正連接減弱，右側(cè)舌回、島葉、海馬旁回，雙側(cè)海馬、左側(cè)丘腦等腦區(qū)正連接增強(qiáng)。見表2，圖2。

表1 以L-STR為種子點(diǎn)時(shí)帕金森病組異常腦區(qū)Tab.1 The abnormal brain area in group Parkinson's disease when L-STR as seed point

圖1 以L-STR為種子點(diǎn)時(shí)PD組異常腦區(qū)。A：橫軸位切面顯示；B：冠狀位切面顯示Fig.1 The abnormal brain area in group PD when L-STR as seed point. A: Transverse axis display; B: Coronal display.

表2 以R-STR為種子點(diǎn)時(shí)帕金森病組異常腦區(qū)Tab.2 The abnormal brain area in group Parkinson's disease when R-STR as seed point

3 討論

3.1 功能連接

不同腦區(qū)之間的相關(guān)性研究一直是腦功能分析的熱點(diǎn)，其中功能連接是由英國Friston等[5]于20世紀(jì)90年代初提出的功能整合的常用方法之一，旨在從功能整合的角度考察各個(gè)腦區(qū)之間復(fù)雜的交互作用?！胺N子點(diǎn)”是最經(jīng)典且常用的研究腦功能連接的方法之一[6]，可用于研究特定腦區(qū)(種子點(diǎn))與其他腦區(qū)的功能連接模式，如：扣帶回后部(posterior cingulate cortex，PCC)是研究默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接常采用的種子點(diǎn)，研究阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)時(shí)常以海馬作為種子點(diǎn)；Papma等[7]發(fā)現(xiàn)PCC不同子區(qū)功能連接減低與認(rèn)知功能的下降相關(guān)。Kenny等[8]以雙側(cè)海馬為種子點(diǎn)發(fā)現(xiàn)AD患者右側(cè)島葉和頂下腦區(qū)與左側(cè)海馬連接加強(qiáng)。

圖2 以R-STR為種子點(diǎn)時(shí)PD組異常腦區(qū)。A：橫軸位切面顯示；B：冠狀位切面顯示Fig.2 The abnormal brain area in group PD when R-STR as seed point. A: Transverse axis display; B: Coronal display.

3.2 皮層-基底節(jié)-皮層回路及種子點(diǎn)-紋狀體的選取

目前研究認(rèn)為，大腦皮層的神經(jīng)投射與基底節(jié)相關(guān)聯(lián)后又返回到皮層，形成皮層-基底節(jié)-皮層回路。DA的缺乏導(dǎo)致皮層-基底節(jié)-皮層回路的功能連接異常，是引起PD患者認(rèn)知功能降低和運(yùn)動(dòng)癥狀的主要因素。Zeighami等[9]建立帕金森病獨(dú)立成分分析(Parkinson's disease-independent component analysis，PD-ICA)網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)PDICA網(wǎng)絡(luò)與腦組織多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)存在相關(guān)性。STR作為皮層-基底節(jié)主要接受單位，通過協(xié)調(diào)直接通路(維持運(yùn)動(dòng))和間接通路(抑制運(yùn)動(dòng))，使人體能正常執(zhí)行運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知等功能。PD患者DA的缺乏導(dǎo)致皮層-基底節(jié)-皮層回路中直接通路受到抑制，間接通路變得興奮，從而引起運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知等功能障礙。Bell等[10]通過對(duì)39例PD患者的研究亦發(fā)現(xiàn)多巴胺的缺乏與紋狀體功能連接存在相關(guān)性。因此，STR與大腦皮層的功能連接情況是研究PD患者腦神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的重點(diǎn)[11]。

3.3 正常人兩側(cè)STR的功能連接模式

解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大腦皮層與STR間存在腦白質(zhì)纖維束，呈對(duì)側(cè)交叉連接模式，認(rèn)為一側(cè)腦區(qū)受對(duì)側(cè)神經(jīng)纖維的支配。但腦區(qū)間的功能連接可能不存在直接的纖維連接，如Postuma等[12]對(duì)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)的統(tǒng)計(jì)分析提示沒有纖維連接的腦區(qū)間也存在相關(guān)性，此后靜息態(tài)fMRI的研究[13]也證實(shí)了腦區(qū)間功能連接的存在。Zhang等[14]的研究進(jìn)一步表明雙側(cè)紋狀體與大腦半球存在廣泛的功能連接。

本研究中正常人任意一側(cè)STR均與雙側(cè)大腦半球前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)、扣帶回、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)BA6、雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)M1、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、邊緣系統(tǒng)皮層等廣泛腦區(qū)呈正連接，這與Postuma等[12]的研究一致。Luo等[15]的研究結(jié)果也表明STR與雙側(cè)大腦半球存在功能連接，從而證實(shí)了紋狀體多個(gè)回路的存在，說明功能連接在腦功能區(qū)研究中可以提供更準(zhǔn)確的信息，可以更充分地揭示神經(jīng)回路中解剖和功能上的聯(lián)系。

3.4 PD組與STR功能連接減弱的腦區(qū)

本研究PD組中右側(cè)前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)和后扣帶回皮質(zhì)與雙側(cè)紋狀體的功能連接相比正常人減弱，同時(shí)左側(cè)頂下小葉、楔前葉、左側(cè)緣上回等腦區(qū)與左側(cè)紋狀體功能連接減弱，說明PD患者上述腦區(qū)功能連接可能存在異常。張尤橋等[16]通過氫質(zhì)子MR波譜研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦部存在廣泛神經(jīng)元損害，這可能是其腦功能連接減弱的原因之一。

前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)是額葉的重要組成部分，目前認(rèn)為PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的主要原因是額葉-紋狀體回路的損傷。本組研究結(jié)果顯示PD患者前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)與雙側(cè)紋狀體之間功能連接減弱，說明該腦區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)減少、功能下降，從而引起PD患者認(rèn)知功能障礙。Gasca等[17]也研究發(fā)現(xiàn)，合并認(rèn)知功能障礙的PD患者，雙側(cè)前額葉皮層的激活明顯下降。抑郁癥是全世界致殘和致死的重要因素，是PD患者最常見的表現(xiàn)之一，Luo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，合并抑郁的PD患者前額葉-邊緣系統(tǒng)功能連接降低。Karagulle等[18]在2008年就通過PET及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者在執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)，前額葉皮層血流減低。而Gesquièredando等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)區(qū)腦血流的增加與認(rèn)知功能的恢復(fù)存在相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)的損害與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

PCC作為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵點(diǎn)[20]，主要參與空間定位、記憶的形成和提取、自我意識(shí)等，PCC的損傷可以導(dǎo)致情緒波動(dòng)、記憶減退等。Baggio等[21]研究發(fā)現(xiàn)PD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連接減弱，說明其在PD患者認(rèn)知障礙中起到重要作用。本組結(jié)果顯示，PD患者PCC與雙側(cè)紋狀體的功能連接相比正常人減弱，與既往研究中PCC局部血流減低，呈現(xiàn)低灌注相符[22]，與Baggio等[21]的研究結(jié)果相似。

本研究還顯示PD患者左側(cè)頂下小葉、楔前葉、左側(cè)緣上回與左側(cè)紋狀體功能連接減弱。而左側(cè)頂下小葉、楔前葉、左側(cè)緣上回屬于視覺聯(lián)合皮層，意味著PD患者存在視空間知覺障礙，這可能與PD患者常表現(xiàn)出對(duì)物體形狀、人臉辨別能力下降有關(guān)。Manza等[22]研究亦發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降(特別是記憶力與視覺領(lǐng)域)與尾狀核和前扣帶前緣皮層正連接有關(guān)。

3.5 PD組與STR功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)

本研究中除了上述功能連接減弱的腦區(qū)外，PD患者某些邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)與雙側(cè)紋狀體功能連接相比正常人增強(qiáng)。這意味著該區(qū)局部血流增加、代謝顯著，常提示為人體損傷后的代償表現(xiàn)。

邊緣系統(tǒng)由邊緣葉和有關(guān)皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)組成，包括海馬、海馬旁回、丘腦、島葉、背蓋及扣帶回等，主要參與內(nèi)在活動(dòng)的調(diào)節(jié)、管理學(xué)習(xí)和調(diào)節(jié)情感等作用。額葉-紋狀體回路是正常人學(xué)習(xí)的主要通路，當(dāng)額葉受損時(shí)，為保證腦功能的正常運(yùn)行，機(jī)體會(huì)進(jìn)一步刺激紋狀體，以達(dá)到代償?shù)哪康?。Beauchamp等[23]通過PET檢查對(duì)不同時(shí)間段PD患者的學(xué)習(xí)能力進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PD患者海馬血流量明顯增加，從而證實(shí)了PD患者海馬區(qū)代償機(jī)制。本研究中海馬、海馬旁回等腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)可能與這種代償機(jī)制有關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，相比于正常人，PD患者丘腦、島葉也與紋狀體功能連接增強(qiáng)，推測(cè)這可能與某些相關(guān)的認(rèn)知功能障礙引起的機(jī)體代償機(jī)制有關(guān)。

帕金森病是一種是以運(yùn)動(dòng)癥狀為主的神經(jīng)退行性疾病，以往的研究中表明其常累及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，而本研究中未發(fā)現(xiàn)這種改變，分析原因可能是由于機(jī)體自身代償機(jī)制所致，也可能是由于藥物作用。本研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，考慮患者不服藥時(shí)頭動(dòng)明顯，不能配合檢查，因此所有患者均在服藥后2 h行磁共振檢查。因此，藥物因素可能是本試驗(yàn)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)功能狀況改善的主要原因。

總之，本研究通過“種子點(diǎn)”法對(duì)PD患者的靜息態(tài)腦功能進(jìn)行探索，分析了PD患者與正常人之間腦內(nèi)神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的差異，找到了一些皮層-紋狀體功能連接的影像證據(jù)，為未來進(jìn)一步研究做出了一些啟示。

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