陳亮 肖棟 梁明 翟超 張亦磊 鄭明華 韓拓

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬3201醫(yī)院腫瘤外科，陜西 漢中 723000)

乳腺癌在臨床上較為常見，是女性惡性腫瘤之一[1]，有文獻(xiàn)報道，乳腺癌占各種女性惡性腫瘤的25%左右[2]，其臨床轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率較高。有資料統(tǒng)計，乳腺癌的臨床發(fā)病率與各種女性惡性腫瘤相比，發(fā)病率最高[3]。近年來患者的發(fā)病年齡趨于年輕化，乳腺癌危害著女性患者的身體健康，臨床上診斷乳腺癌主要通過病理學(xué)的方式，患者一旦確診為乳腺癌，常常為癌癥晚期，最佳的治療時機(jī)已經(jīng)錯過[4]。有研究認(rèn)為，早期診斷、發(fā)現(xiàn)并及時進(jìn)行治療能提高臨床療效和改善預(yù)后[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物的檢測能有效反映機(jī)體因癌癥而導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物水平異常[6]，能為乳腺癌的診斷、治療、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移監(jiān)測等提供依據(jù)。本研究旨在分析曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清CEA、CA-125及CA15-3的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年3月～2016年3月來我院接受診治的患者中，選取80例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行研究，回顧性分析所有患者的臨床資料，將患者按隨機(jī)數(shù)表法均分為兩組，每組各40例。觀察組患者實行曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，對照組患者使用單純的曲妥珠單抗進(jìn)行治療，本次入選的患者納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①經(jīng)X線、B超證實為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且原發(fā)性腫瘤大于2cm；②患者生存期在3個月以上；③患者的超聲檢查顯示具有可評價的病灶；④患者的血常規(guī)、心電圖以及肝腎功能基本正常；⑤本次研究內(nèi)容所有患者均知情并簽署同意書，我院倫理委員會同意并批準(zhǔn)本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在治療前接受過放療或化療的患者；②患者經(jīng)檢測顯示肝腎功能異常；③患者還患有其他的惡性腫瘤；④對本次研究涉及的有關(guān)藥物過敏。其中，觀察組患者年齡18～66歲，平均年齡為(48.71±5.30)歲，轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1個6例，2個12例，3個19例，4個3例。對照組患者年齡在19～67歲，平均年齡為(49.10±5.44)歲，轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1個5例，2個13例，3個17例，4個5例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

1.2 方法 觀察組和對照組患者采用的曲妥珠單抗(赫賽汀，Genentech Inc，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20110020)使用方法和劑量等均相同，曲妥珠單抗使用劑量和方法具體如下：首次使用劑量為9mg/kg，之后的劑量保持在6mg/kg，將其溶于生理鹽水中，在90min內(nèi)滴完，藥物不可快速滴注或靜脈注射。在首次滴注曲妥珠單抗時，要對患者進(jìn)行6小時的觀察，如無不良事件的發(fā)生，則可以開始后續(xù)用藥，第二次用藥的觀察期可以縮短到2小時。根據(jù)患者的實際體重，計算曲妥珠單抗使用的總量，并且無上限和下限，除此之外，治療期間患者體重變化在10%以上，無論其體重是增加或減少，均應(yīng)重新計算曲妥珠單抗的總量，3周重復(fù)一次。

觀察組患者為聯(lián)合用藥，在患者首次給予曲妥珠單抗的前一天，靜脈給予患者175mg/m2的紫杉醇(安素泰，Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20090175)，之后的紫杉醇用藥與曲妥珠單抗均為同一天，間隔3周，并且曲妥珠單抗給予30min后在進(jìn)行紫杉醇滴注。3周重復(fù)一次，為一個療程，并且每位患者均治療2個療程以上?；颊咴诿總€療程后進(jìn)行一次常規(guī)檢查。如果用藥后有效的患者，應(yīng)該連續(xù)進(jìn)行治療，直到病情發(fā)生變化或者達(dá)到相應(yīng)的基線標(biāo)準(zhǔn)。每位患者均要進(jìn)行3個療程以上的治療，治療后記錄患者的臨床療效及不良反應(yīng)等。兩組患者的血清CEA、CA-125及CA15-3水平檢測，在清晨空腹采集其靜脈血5ml，使用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，檢測均按照說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平變化情況比較；兩組患者治療后的近期臨床療效情況比較；兩組患者治療后發(fā)生的不良反應(yīng)情況比較。

1.4 評定標(biāo)準(zhǔn) 近期臨床療效根據(jù)WHO實體瘤治療后的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定[8]：(完全緩解(CR)，腫瘤病灶消失，并無新病灶出現(xiàn)；(部分緩解(PR)，腫瘤病灶最大徑減少大于30%；(穩(wěn)定(SD)，腫瘤病灶最大徑減少大小于于30%，或增大小于20%；進(jìn)展(PD)，腫瘤病灶最大徑增大大于20%，或者有新病灶出現(xiàn)?？傆行?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)。血清CEA基線水平大于5ng/ml為異常，小于等于5ng/ml為正常；血清CA-125基線水平大于35U/ml為異常，小于等于35U/ml為正常；血清CA15-3基線水平大于32U/ml為異常，小于等于32U/ml為正常[9]。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后血清CEA、CA-125及CA15-3水平變化情況比較 兩組治療前后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平差異變化明顯，并且觀察組治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平變化情況比較Table 1 Changes of serum CEA, CA-125 and CA15-3 levels in the two groups after treatment

注:t、P為觀察組和對照組經(jīng)過治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平對比，P<0.05

2.2 兩組治療后的近期臨床療效情況比較 觀察組的有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組發(fā)生的不良反應(yīng)比較 兩組治療后均有皮疹、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少以及腹瀉不良反應(yīng)的情況發(fā)生；兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組治療后的近期臨床療效情況比較[n×(10-2)]Table 2 Comparison of the short-term clinical efficacy of the two groups after treatment

表3 兩組發(fā)生的不良反應(yīng)比較[n×(10-2)]Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups

3 討論

女性惡性腫瘤中乳腺癌的發(fā)病率為第一位，其威脅著女性患者的身體健康，臨床上診斷乳腺癌主要通過病理學(xué)的方式，患者一旦確診為乳腺癌，常常為癌癥晚期，最佳的治療時機(jī)已經(jīng)錯過[10]。臨床常采用放療、手術(shù)、化療和生物治療等方法治療乳腺癌，其中綜合治療在乳腺癌有著重要地位[11-12]。有文獻(xiàn)報道顯示，生物治療治療乳腺癌應(yīng)用較為廣泛的藥物主要有曲妥珠單抗、阿瓦斯汀以及拉帕替尼等[13-14]。曲妥珠單抗是第一個用于臨床靶向治療的人源化單抗藥物，常用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，其主要作用機(jī)制為與機(jī)體內(nèi)的受體相結(jié)合，防止機(jī)體自身磷酸化和形成異源二聚體，從而抑制患者腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖[15]。

乳腺癌的臨床轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率較高。因此，及早預(yù)防、診斷及治療，對患者的臨床療效、生存期以及生活質(zhì)量都有十分重要的意義[16]。目前常用的診斷乳腺癌的方法有病理學(xué)方法、影像診斷技術(shù)、腫瘤標(biāo)志物檢測法等[17-18]。有研究報道，腫瘤標(biāo)志物的種類較多，主要有癌胎抗原性、酶類、糖類抗原志物等[19]。大量的研究顯示，臨床上常用的較為理想的腫瘤標(biāo)志物均有以下幾個特征[20]：①特異性較好，此類標(biāo)志物可以很好的將腫瘤與非腫瘤區(qū)分出來；②衰期較短，此類標(biāo)志物其水平的上升或下降，可以作為判斷治療效果、腫瘤的轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)等情況；③靈敏度較高，此類標(biāo)志物能使腫瘤盡早的被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行早期診斷；④有器官特異性，此類標(biāo)志物可以用于腫瘤定位；⑤檢測其水平能判斷腫瘤的分期、大小、預(yù)后等情況。CEA屬于酸性糖蛋白，是非特異性腫瘤標(biāo)志物之一，其對乳腺癌雖無特異性，但是其水平的異常與檢測腫瘤標(biāo)志物來預(yù)防、診斷、療效評定以及預(yù)后分析患者的生存率相關(guān)，是檢測腫瘤臨床分期、治療的療效以及預(yù)后的重要指標(biāo)，有較高臨床價值[21]。CA-125是光譜標(biāo)志物的一種，在癌癥患者中其水平會顯示不同程度的升高，其用于臨床判斷乳腺癌的價值較高[22]。CA15-3位于患者腫瘤細(xì)胞表面，當(dāng)患者細(xì)胞癌變時，其含量升高，CA15-3水平能反映腫瘤的惡化或者緩解情況，可用于監(jiān)測乳腺癌術(shù)后是否復(fù)發(fā)[23]。

研究顯示，單獨使用曲妥珠單抗的有效率在40%左右[24]，但其與紫杉醇、多西他賽以及鉑類藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同增效的作用，聯(lián)合使用的臨床療效更加顯著[25]。本次研究顯示聯(lián)合使用藥物的協(xié)同作用；另外，本次研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用藥物和單獨使用藥物均有皮疹、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少以及腹瀉不良反應(yīng)情況發(fā)生。聯(lián)合使用藥物的患者與單獨使用藥物的患者不良反應(yīng)比較間差異并不明顯，所有患者的不良反應(yīng)均在可控范圍之內(nèi)，以上的結(jié)果均與以往的報道相符。

4 結(jié)論

采用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可有效降低患者血清CEA、CA-125及CA15-3水平，兩種藥物聯(lián)合使用能發(fā)揮協(xié)同作用，副作用較小，不良反應(yīng)發(fā)生的幾率較低，值得臨床推廣使用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]胡愛玲.曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER -2陽性晚期乳腺癌療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015 ,1(35):3948-3950.

[2]劉立川,袁欣.曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療CerbB-2基因過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[J].中國藥物與臨床,2014,14(2) :248-249.

[3]王坤.帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌提高患者的總生存期[J].循證醫(yī)學(xué),2015,15(2):66.

[4]魏娜,倪青,戴民.術(shù)前應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者血清中血管新生因子及乳腺組織中凋亡相關(guān)分子的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25(22):46-49.

[5]黃香,吳昊,李薇等.曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡培他濱治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌[J].實用腫瘤雜志,2016,31(6):550-554.

[6]郝立群， 趙輝， 楊永凈，等.Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生物靶向治療[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(8):1227-1229.

[7]田奕,王平,馬麗君.應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療HER-2過表達(dá)乳腺癌患者的療效觀察及不良反應(yīng)的護(hù)理[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2014,17 (7):1178-1179.

[8]張鋼齡,張培禮,朱敬軍，等. 紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周新輔助化療加曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌的探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2015,21(5):463-466.

[9]朱華云,孫小峰,陳嘉，等.曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期乳腺癌的療效和安全性[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,2 (11):752-755.

[10] Ikeda T,Jinno A,Matsu A. The role of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer treatment[J].Breast Cancer,2014,9(1):1535-1537.

[11] 楊立平.曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物治療乳腺癌的臨床療效[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2015,3(8):1684-1686.

[12] Castaneda SA, Strasser J. Updates in the Treatment of Breast Cancer with Radiotherapy[J]. Surg Oncol Clin N Am, 2017, 26(3):371-382.

[13] 嚴(yán)穎,李惠平,邸立軍，等.曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌繼續(xù)曲妥珠單抗治療的療效及安全性分析[J].癌癥進(jìn)展.2016，14 (12):796-798.

[14] Ma S, Henson ES, Chen Y,etal. Ferroptosis is induced following siramesine and lapatinib treatment of breast cancer cells[J]. Cell Death Dis, 2016, 7(7):e2307.

[15] 李麗,秦建偉,韋達(dá)，等.曲妥珠單抗在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用[J].腫瘤,2014 ,34 (11):396-398.

[16] 陳士華.聯(lián)合檢測CA15-3、CA125、CEA對乳腺癌的臨床價值探討[J].檢驗醫(yī)學(xué),2016,28(3):235-237.

[17] Taylor D, Lazberger J, Ives A,etal. Reducing delay in the diagnosis of pregnancy-associated breast cancer: How imaging can help us[J]. J Med Imaging Radiat Oncol, 2015, 55(1):33-42.

[18] Brouckaert O,Laenen A,Wildiers H,etal.The prognostic role of preoperative and (early) postoperatively change in CA15.3 serum levels in a single hospital cohort of primary operable breast cancers[J].The Breast,2013,3(3):320-325.

[19] 廖洪宇,龔建.血清CA15-3、CA125、CEA和PRL水平與乳腺癌及骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,1(10):1418-1420.

[20] 吳曉燕,朱自力,張金業(yè).腫瘤標(biāo)志物檢測在肺癌診斷中的臨床應(yīng)用價值探討[J].檢驗醫(yī)學(xué),2014,2(5):578-580.

[21] 聶書偉,呂勇剛,易軍.肺癌臨床分期與腫瘤標(biāo)志物CEA、CA15-3、NSE和CYFRA21-1相關(guān)性分析[J].臨床軍醫(yī)雜志,2015,40(2):395-398.

[22] 劉苑歡,魏榮興,邱群芳.聯(lián)合檢測 CA15-3、CA125、CEA對乳腺癌臨床診斷價值探討[J].實用癌癥雜志,2014,1(4):406-408.

[23] Sandri T,Salvatici M,Botteri E,etal. Prognostic role of CA15.3 in 7942 patients with operable breast cancer [J].Breast cancer research and treatment,2013,1(1):618-622.

[24] 仲崇明,卞光榮,劉小林，等.血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物在乳腺癌診斷的性能評價[J].中國實驗診斷學(xué),2013,15(2):254-256.

[25] 丁金旺,羅定存,葉柳青，等.血清TBX3、CA15-3及CEA聯(lián)合檢測對乳腺癌的診斷價值[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2013,42(4):118-121.