趙康路，居紅珍

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院，浙江 義烏 322000

近年來(lái)兒童代謝綜合征發(fā)病率逐年增高。在中國(guó)，兒童超重和肥胖每年升高的比例分別約為0.27%～0.63%和0.10%～0.58%[1]。肥胖是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，可以引起脂肪肝、糖尿病等。兒童脂肪肝的發(fā)病率近年來(lái)逐漸增高[2]。肥胖兒童與非肥胖兒童相比，更容易出現(xiàn)脂肪肝。研究顯示，非肥胖兒童每年脂肪肝的發(fā)病率約為0.1%，而肥胖兒童的每年發(fā)病率達(dá)到了1.8%[3]。脂肪肝早期可以通過改善生活方式得到逆轉(zhuǎn)，而晚期的脂肪肝可以進(jìn)展為脂肪肝相關(guān)性肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌，因此對(duì)脂肪肝做到早期診斷和干預(yù)，顯得尤為重要。明確脂肪肝的危險(xiǎn)因素有利于做到對(duì)脂肪肝的早期干預(yù)。有研究顯示飲食習(xí)慣、父母親肥胖遺傳史和進(jìn)食速度等都在脂肪肝的發(fā)生中起到重要作用[4-5]，但是肥胖兒童發(fā)生脂肪肝的潛在危險(xiǎn)因素仍有很多，有待于進(jìn)一步研究。本次研究目的是分析肥胖兒童中可能發(fā)展為脂肪肝的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而對(duì)脂肪肝的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

共搜集186例2014年1月～2016年12月在某三甲醫(yī)院住院的年齡小于16歲的肥胖兒童，肥胖兒童人群被分成單純肥胖組和肥胖合并脂肪肝組，本研究得到了倫理委員會(huì)的認(rèn)可，所有入組的患者家屬簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肥胖癥：以體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為指標(biāo)，采用既往文獻(xiàn)報(bào)道超重、肥胖篩查界值點(diǎn)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMI大于同年齡同性別2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為肥胖癥[6]；（2）非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）：根據(jù)2012年美國(guó)NAFLD診療指南[7]，肝臟影像學(xué)的表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝且無(wú)其它明確肝損傷因素所致，診斷為NAFLD。本文在研究過程中以肝臟B超發(fā)現(xiàn)脂肪肝，且除外病毒性肝炎、藥物性肝損傷、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病定義為脂肪肝；（3）年齡小于16歲；（4）無(wú)導(dǎo)致繼發(fā)肥胖的疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不完整；（2）住院期間存在二甲雙胍、護(hù)肝藥治療等混雜因素。

1.3 臨床評(píng)估和研究方法

臨床評(píng)估參考已有文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行[8]。專業(yè)研究人員記錄了研究對(duì)象的人口學(xué)數(shù)據(jù)、病史和健康習(xí)慣。研究對(duì)象均在僅穿輕薄衣服、不穿鞋子的狀態(tài)下測(cè)量體質(zhì)量。BMI的計(jì)算方式為體質(zhì)量除以身高的平方。使用無(wú)彈性刻度軟尺在經(jīng)過髂前上棘與肋骨之間最窄的水平測(cè)量腰圍。 采集每個(gè)研究對(duì)象隔夜空腹血液標(biāo)本，分離血清檢測(cè)，無(wú)冰凍保持過程。按照標(biāo)準(zhǔn)方案，通過Hitachi 7600自動(dòng)分析儀（Hitachi，日本東京）測(cè)量生物化學(xué)值，包括肝酶，血清脂質(zhì)，葡萄糖和尿酸。體內(nèi)平衡模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的計(jì)算方法如下: HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。HOMA-IR大于1 mmol/L×mU/L2認(rèn)為存在胰島素抵抗[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析。單樣本K-S檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)正態(tài)檢測(cè)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的劑量資料采用中位數(shù)、最小值、最大值表示，比較分析采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，比較分析采用卡方檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入研究對(duì)象186例，單純肥胖組93例，年齡1～16歲，中位年齡9歲，男性54例，BMI為 25.5±3.4 kg/m2，腰圍為83.5±11.5 cm。肥胖合并脂肪肝組93例，年齡7～16歲，中位年齡12歲，男性73例，BMI為28.1±3.7 kg/m2，腰圍為92.0±9.9 cm。與單純肥胖組相比，肥胖合并脂肪肝組的年齡較大，男性比例較高，BMI、腰圍升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者的一般情況和代謝特點(diǎn)比較（n=93）

2.2 脂肪肝危險(xiǎn)因素分析

本研究采用多分類自變量二元Logistic回歸分析性別、年齡、BMI、腰圍、HOMA-IR、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C、）尿酸與脂肪肝的關(guān)系。結(jié)果顯示，年齡、HOMA-IR和尿酸是肥胖兒童脂肪肝發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR＞1,95%CI＞1,P＜0.05）?；貧w方程如下：Y（脂肪肝的危險(xiǎn)因素）=0.525×性別（男性）+0.201×年齡（歲）+0.065×BMI（kg/m2）+0.105×HOMA-IR（mmol mU/L2）+0.165×TG（mmol/L）-0.468×TC（mmol/L）+1.191×HDL-C（mmol/L）+0.369×LDL-C（mmol/L）+0.004×UA（μmol/L）（表2）。

表2 肥胖兒童脂肪肝危險(xiǎn)因素分析

3 討論

近年來(lái)，人們對(duì)兒童非酒精性脂肪性肝病的關(guān)注越來(lái)越多[10-12]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖是兒童非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的最常見危險(xiǎn)因素，并且兒童非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率隨著兒童肥胖發(fā)生率的升高而逐年升高，己成為兒童最常見的肝病[13-14]。本研究顯示男性、年齡較大的肥胖兒童更容易進(jìn)展為脂肪肝，和單純肥胖兒童比較，合并脂肪肝的兒童腰圍、BMI更大。危險(xiǎn)因素分析顯示年齡、HOMA-IR和尿酸是肥胖兒童并發(fā)脂肪肝的危險(xiǎn)因素。因此，在對(duì)肥胖兒童篩查脂肪肝時(shí)，除了肝臟B超和肝功能，還應(yīng)常規(guī)檢測(cè)尿酸和HOMA-IR相關(guān)指標(biāo)，有助于判斷脂肪肝的發(fā)生及進(jìn)展情況。

有研究對(duì)158例單純性肥胖兒童的研究顯示和代謝正常的肥胖兒童比較，代謝異常的肥胖兒童BMI、腰臀比有差異，甘油三酯，谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶的水平明顯偏高[15]。一項(xiàng)對(duì)117兒童的研究發(fā)現(xiàn)男性、腰圍、BMI較大的兒童更容易出現(xiàn)脂肪肝[16]。本研究對(duì)183例肥胖兒童進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與單純肥胖組相比，肥胖合并脂肪肝組的年齡較大，男性比例較高，BMI、腰圍升高。由此表明肥胖兒童中，年齡較大的男性兒童如果伴有較大的腰圍、BMI，則更容易出現(xiàn)脂肪肝，需要重點(diǎn)篩查和關(guān)注，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。

本研究單因素Logistic回歸分析顯示年齡、HOMA-IR和尿酸是肥胖兒童發(fā)展為脂肪肝的危險(xiǎn)因素。提示長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)肥胖可能是脂肪肝發(fā)生的基礎(chǔ)，及早對(duì)肥胖兒童實(shí)施干預(yù)措施可能阻止其進(jìn)一步發(fā)展成脂肪性肝病。此外，在篩查脂肪肝時(shí)，可以常規(guī)檢測(cè)尿酸和HOMA-IR，對(duì)于判斷脂肪肝的發(fā)生預(yù)測(cè)作用。尿酸是代謝綜合征的另一組分，已有研究顯示血清尿酸的水平與NAFLD的發(fā)病明顯相關(guān)[17]，而代謝綜合征的嚴(yán)重程度可以通過監(jiān)測(cè)血清尿酸的水平進(jìn)行預(yù)測(cè)[18]。此前已有研究發(fā)現(xiàn)血糖、TNF-α、腹部肥胖、高血壓等因素也與脂肪肝的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[19-21]。

兒童非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能類似于成人非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制，主要是發(fā)生胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常[22-24]。肝細(xì)胞對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致肝臟對(duì)糖、脂肪的代謝紊亂。二甲雙胍在改善脂胰島素抵抗的同時(shí)，肝功能指標(biāo)也得到改善[25]。胰島素抵抗程度越重，肝臟脂肪含量越高。蓄積的肝脂肪又進(jìn)一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。肝臟中游離脂肪酸可損害肝細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體膜等，引起肝細(xì)胞脂肪變性、壞死甚至出現(xiàn)纖維化等改變。內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌TNF-α明顯增加，而脂聯(lián)素分泌降低，兩者共同作用促進(jìn)肝內(nèi)脂肪蓄積。本次研究也發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是脂肪肝發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了胰島素抵抗在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。

綜上所述，肥胖兒童人群中，男性、年齡較大的兒童更容易出現(xiàn)脂肪肝，尿酸、HOMA-IR是脂肪肝的危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測(cè)脂肪肝的發(fā)生因此，對(duì)肥胖兒童，除了需要常規(guī)進(jìn)行肝臟B超和肝功能檢查外，還需要檢測(cè)尿酸和血糖、胰島素等指標(biāo)。尤其對(duì)于肥胖時(shí)間較長(zhǎng)、年齡較大、男孩肥胖患兒更應(yīng)提高警惕。早期及時(shí)對(duì)肥胖兒童進(jìn)行干預(yù)是預(yù)防脂肪肝發(fā)生的關(guān)鍵因素。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang S,Dong YH,Wang ZH,et al.Trends in overweight and obesity among Chinese children of 7-18 years old during 1985-2014[J].Chin J Prevent Med,2017,51(4): 300-5.

[2]Fan JG.Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China[J].J Gastroenterol Hepatol,2013,28(1,SI): 11-7.

[3]Meng L,Luo N,Mi J.Impacts of types and degree of obesity on non-alcoholic fatty liver disease and related dyslipidemia in Chinese school-age children[J].Biomed Environment Scien,2011,24(1): 22-30.

[4]李 華,肖延風(fēng),尹春燕,等.單純性肥胖兒童脂肪肝相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)婦幼健康研究,2017,16(04): 366-8.

[5]馮海霞,萬(wàn)燕萍,周一泉,等.兒童單純性肥胖相關(guān)危險(xiǎn)因素的性別差異[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2014,29(19): 1471-5.

[6]Cole TJ, Lobstein T. Body mass index cut-offs for thinness,overweight and obesity[J].Pediatr Obes,2012,7(4): 284-94.

[7]Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases,and American College of Gastroenterology[J].Gastroenterology,2012,142(7): 1592-609.

[8]Xu C,Yu C,Ma H,et al.Prevalence and risk factors for the development of nonalcoholic fatty liver disease in a nonobese Chinese population:the Zhejiang Zhenhai Study[J]. Am J Gastroenterol,2013,108(8): 1299-304.

[9]Alkassabany YM,Farghaly AG,El-Ghitany EM.Prevalence,risk factors,and predictors of nonalcoholic fatty liver disease among schoolchildren: a hospital-based study in Alexandria,Egypt[J].Arab J Gastroenterol,2014,15(2): 76-81.

[10]Zhang HX,Xu XQ,Fu JF,et al.Predicting hepatic steatosis and liver fat content in obese children based on biochemical parameters and anthropometry[J].Pediatr Obes,2015,10(2): 112-7.

[11]Awai HI, Newton KP, Sirlin CB,et al. Evidence and recommendations for imaging liver fat in children. Based on systematic review[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2014,12(5):765-73.

[12]劉燕妮,張知新.兒童非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2015,18(04): 257-9.

[13]Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease:a systematic review[J].JAMA,2015,314(14): 2263-73.

[14]Zhang H,Yang H,Lai C,et al.Quantitative relationship between liver fat content and metabolic syndrome in obese children and adolescents[J].Clin Endocrinol (Oxf),2015,83(1): 43-9.

[15]胡 偉,尹春燕,肖延風(fēng).代謝異常在單純性肥胖兒童脂肪肝中的作用[J].中國(guó)婦幼健康研究,2015,16(02): 191-3.

[16]康如彤,鐘 燕,蔣耀輝,等.肥胖兒童非酒精性脂肪肝影響因素分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,20(03): 277-9.

[17]Bonakdaran S,Kharaqani B.Association of serum uric acid and metabolic syndrome in type 2 diabetes[J].Curr Diabetes Rev,2014,10(2): 113-7.

[18]Choi YJ, Shin HS, Choi HS, et al. Uric acid induces fat accumulation via generation of endoplasmic reticulum stress and SREBP-1c activation in hepatocytes[J].Lab Invest,2014,94(10):1114-25.

[19]Chernyak OO, Sentsova TB, Vorozhko IV, et al. Genomic,proteomic and metabolomic predictors of nonalcoholic fatty liver disease development in obese patients[J].Voprosy Pitan,2015,84(4): 18-24.

[20]Li M,Zhang S,Wu Y,et al.Prevalence of insulin resistance in subjects with nonalcoholic fatty liver disease and its predictors in a Chinese population[J].Dig Dis Sci,2015,60(7): 2170-6.

[21]Dixon JB,Bhathal PS,O'brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease:predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese[J].Gastroenterology,2001,121(1): 91-100.

[22]Than NN,Newsome PN.A concise review of non-alcoholic fatty liver disease[J].Atherosclerosis,2015,239(1): 192-202.

[23]Yki-J?rvinen H.Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome[J].Lancet Diab Endocrinol,2014,2(11): 901-10.

[24]劉瑞俠,黃有燁,胡紅琳.肥胖癥非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué),2017,32(04): 512-6.

[25]Cai W,Song JM,Zhang B,et al.The prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and relationship with serum uric acid level in Uyghur population[J].Scien World J,2014,22(7): 393628-35.