秦 艷，陳 瑩，周東華

南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山婦幼保健院病理科，廣東 佛山 52800

乳腺葉狀腫瘤（PTs)，舊稱葉狀囊肉瘤[1]，直至1981年世界衛(wèi)生組織正式將其命名為“葉狀腫瘤”[2]。2003年WHO新分類將其分為良性、交界性和惡性3個亞型[3]。葉狀腫瘤在所有乳腺腫瘤中僅占不足0.5%；好發(fā)于中年婦女，中位發(fā)病年齡為43～45歲，＜20歲很罕見[4]；一般無明顯癥狀或有輕度乳房脹痛；在診斷和治療上都容易造成誤診、過度治療和治療不足等問題。PT內(nèi)的上皮成分癌變稱葉狀腫瘤內(nèi)癌，非常罕見，占PTs 0.4%～2%[5-6]。本文總結(jié)分析了青少年女性惡性葉狀腫瘤內(nèi)癌的臨床病理資料，臨床病理特點、診斷與鑒別診斷及治療，提高對青少年女性惡性葉狀腫瘤及惡性葉狀腫瘤內(nèi)癌的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，女性，18歲，無意中發(fā)現(xiàn)右乳中央?yún)^(qū)一腫塊2年余，大小約5.0 cm×5.0 cm，活動度可，不伴紅腫熱痛，因家庭經(jīng)濟十分困難，未予特殊治療，腫物緩慢增大，一直未曾就醫(yī)，于2016年10月24日入住南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市婦幼保健院。臨床查體：右側(cè)乳腺明顯增大，表面皮膚菲薄，張力顯著升高，伴局限性隆起，皮膚無橘皮樣改變，無酒窩征，淺表靜脈無怒張，無皮疹；右乳頭乳暈受壓變平，無溢液，未見皮疹及鱗屑；右乳可捫及一明顯腫物，范圍大小約20 cm×18 cm×15 cm，質(zhì)韌、邊界不清，形狀不規(guī)則，表面見明顯隆起，無壓痛，與胸肌無固定，與表面皮膚無粘連。左側(cè)乳腺外觀正常，皮膚無橘皮樣改變，無酒窩征和局限性隆起，淺表靜脈無怒張，無皮疹和紅腫；乳頭無凹陷，無溢液，未見皮疹及鱗屑；左乳未捫及明顯腫物。雙側(cè)腋窩、鎖骨上窩未捫及腫大淋巴結(jié)。行乳腺B超檢查示：右側(cè)乳腺液實性包塊，性質(zhì)待定。術(shù)后恢復(fù)良好，隨訪至今患者一般情況良好，未見復(fù)發(fā)，長期療效有待進(jìn)一步隨訪觀察。

1.2 方法

大體標(biāo)本書頁狀切開并經(jīng)4%中性福爾馬林固定過夜，常規(guī)脫水、石蠟包埋、連續(xù)切片、HE染色。使用BenchMarkRGX全自動多功能組織病理檢測系統(tǒng)，采用Ventana全自動免疫組化法。抗體均購自美國Roche公司。所有結(jié)果均經(jīng)兩名副主任醫(yī)師以上仔細(xì)閱片并判讀，病理診斷綜合HE形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果。同時邀請中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科吳秋良教授會診。

2 結(jié)果

2.1 空芯針穿刺活檢標(biāo)本

巨檢：灰白灰黃色細(xì)條索狀組織一堆，共1.5 cm×0.5 cm×0.1 cm。鏡檢：鏡下見少量乳腺小葉及腺泡結(jié)構(gòu)，其余為均質(zhì)紅染壞死腫瘤細(xì)胞影。診斷：少許乳腺組織形態(tài)符合纖維上皮性腫瘤，考慮纖維腺瘤局灶梗死可能性大（圖1）。

圖1 手術(shù)標(biāo)本

2.2 手術(shù)標(biāo)本

巨檢：送檢灰白灰紅色結(jié)節(jié)狀腫物1個，19.5 cm×17.0 cm×15.0 cm，包膜完整，表面附皮膚組織，皮膚大小13.0 cm×2.7 cm，切開呈囊實性，實性為主，多彩狀，見大量壞死，質(zhì)嫩（圖1A）。鏡檢：鏡下見過度增生的梭形腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞密度增加，排列致密，呈編織狀、束狀或漩渦狀排列，其間散布單核或多核瘤巨細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞多呈胖梭形，核卵圓形或不規(guī)則形、淺染，異型性十分明顯，明顯多形性，核分裂象多見，細(xì)胞豐富區(qū)最多可達(dá)35個/10 HPF，腫瘤間血管豐富。局灶區(qū)可見少量上皮細(xì)胞成分，小灶區(qū)導(dǎo)管上皮內(nèi)細(xì)胞呈乳頭狀增生及少量立方或柱狀的腺上皮細(xì)胞及肌上皮細(xì)胞組成的腺體結(jié)構(gòu)。多灶伴有地圖狀壞死，邊緣浸潤性生長。腫瘤間質(zhì)局部散在漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，并見血管增生和出血，腫瘤邊界尚清。未見明顯異源性分化（圖1B～F）。

2.3 免疫組化

腫瘤細(xì)胞P16（+++），Desmin（+/-），Ki67 70%（+），ER（-），PR（+），P53 90%（+），CD10灶（+），Vimentin（+/-），CK5/6、CD34、CD117及S-100均（-）。導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀增生細(xì)胞ER（+++），PR（+++），Ki67（+5%），C-erbB-2（-），CK5/6（-）（圖1G、H）

病理診斷：（右乳腫物）惡性葉狀腫瘤伴局部乳腺低級別導(dǎo)管原位癌。

3 討論

本例在空芯針穿刺標(biāo)本診斷時出現(xiàn)誤診。診斷陷阱分析:患者女性，18歲，一側(cè)乳腺腫物，病程長不伴紅腫熱痛，一方面由于腫物體積巨大，空芯針穿刺活檢局限，正好穿到導(dǎo)管周圍間質(zhì)增生的壞死區(qū)域，另一方面由于診斷醫(yī)師水平思考較局限，鑒于患者十分年輕，國內(nèi)外報道年輕患者的葉狀腫瘤少見，惡性葉狀腫瘤更是罕見；當(dāng)時診斷僅考慮纖維上皮性腫瘤，纖維腺瘤伴梗死可能性大，這個診斷給臨床造成了一定困擾，所以考慮欠周全出現(xiàn)誤診。

葉狀腫瘤是乳腺比較少見的腫瘤，占所有乳腺腫瘤0.3%～1%和乳腺纖維上皮腫瘤的2.5%。乳腺葉狀腫瘤的病因及發(fā)病機制尚不十分清楚，任何年齡的女性都可能發(fā)生葉狀腫瘤，多發(fā)的年齡階段為體內(nèi)激素分泌易紊亂期，在40多歲的婦女中常見。可能與乳腺纖維腺瘤有相似的發(fā)病因素，如雌激素分泌與代謝紊亂等。有研究提示有些葉狀腫瘤是由先前存在纖維腺瘤進(jìn)展而來，提出了葉狀腫瘤起源于良性的上皮性纖維腫瘤的假說[7]。有研究認(rèn)為上皮-間質(zhì)相互作用在葉狀腫瘤進(jìn)展過程中起著重要作用[8-9]，上皮-間質(zhì)相互作用缺失，間質(zhì)細(xì)胞不能接收來自上皮細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以自發(fā)地產(chǎn)生細(xì)胞信號，激活間質(zhì)細(xì)胞Wnt信號傳導(dǎo)通路，引起雌激素受體（ER）抗增生作用消失，導(dǎo)致間質(zhì)增生、間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變和腫瘤血管形成。有研究表明，葉狀腫瘤間質(zhì)成分能誘導(dǎo)上皮分化，這種分化能力包括上皮的化生及增生[10]。它的間質(zhì)成分為單克隆性，系腫瘤性病變，而上皮可以是多克隆性也可以是單克隆性，這解釋了在葉狀腫瘤中可以觀察到上皮成分的普通型增生、不典型增生和原位癌，甚至浸潤性癌。一般認(rèn)為，癌與葉狀腫瘤來自不同的克隆。Macher等[11]對1例乳腺發(fā)生的惡性葉狀腫瘤及其內(nèi)導(dǎo)管原位癌與浸潤性癌進(jìn)行了11個微衛(wèi)星位點分析，發(fā)現(xiàn)其浸潤性癌、導(dǎo)管原位癌及間質(zhì)成分在不同位點發(fā)生雜合子缺失，其中浸潤性癌顯示17q25、17q12和16q23位點，導(dǎo)管原位癌成分僅發(fā)生于16q23位點，而間質(zhì)成分發(fā)生在22q13、17q25、17q12和16q23位點，因此認(rèn)為葉狀腫瘤內(nèi)癌是一種碰撞瘤。

此外，上皮細(xì)胞出現(xiàn)染色體異常也可以引起一系列良惡性變化，如:染色體缺失3p14、3p21-p23，插入在染色體1q，涉及12q14、MDM2 基因、8p24和themyc基因等[12]；與9p缺失相關(guān)的p16INK4A表達(dá)缺失[13]；位于染色體4的FBXW7基因可重復(fù)含蛋白質(zhì)7[14]；TP53和D22S264基因丟失[15]等顯示基因不穩(wěn)定性。有研究認(rèn)為HOXB13基因蛋白的表達(dá)與間質(zhì)細(xì)胞異型性相關(guān)，可能參與惡性葉狀腫瘤的發(fā)展[15]。也有研究顯示，Survivin基因在多種惡性腫瘤細(xì)胞核和（或）胞漿表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)Survivin作為凋亡抑制因子，惡性葉狀腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞比良性葉狀腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核表達(dá)Survivin更廣泛[16]。

鑒別診斷：（1）乳腺纖維腺瘤:常見于20～35歲年輕婦女。纖維腺瘤與葉狀腫瘤有著很多類似的臨床特點，如腫瘤通常體積較大、快速生長及外觀特點等，有時候與良性葉狀腫瘤難以區(qū)分。區(qū)別在于間質(zhì)細(xì)胞的豐富程度及間質(zhì)細(xì)胞的異型性，纖維腺瘤的間質(zhì)細(xì)胞較稀疏，分布均勻，且細(xì)胞無明顯異型，核分裂象罕見；同一病例內(nèi)間質(zhì)通常是均質(zhì)的。纖維腺瘤多為單側(cè)發(fā)生，亦可見雙側(cè)多發(fā)，瘤體較小，通常直徑1～3 cm，很少＞5 cm，界限清楚，常有肉眼可見的裂隙樣腔隙。鏡下表現(xiàn)為間質(zhì)和腺體分布規(guī)則協(xié)調(diào)有序，其中的腺體呈特征性扭曲改變，小管被覆的細(xì)胞不活躍。因此如果腫瘤鏡下出現(xiàn)管腔增大、細(xì)胞增生活躍、導(dǎo)管增生、大汗腺化生等則應(yīng)該慎重考慮纖維腺瘤的診斷。另外由于激素作用，腫瘤可在短期內(nèi)迅速長大，導(dǎo)致瘤體部分或全部梗死。（2）導(dǎo)管周間質(zhì)肉瘤：Burga等[17]于2003年報道并命名該類疾病。間質(zhì)梭形細(xì)胞不同程度增生及不典型增生為主的病變，梭形細(xì)胞圍繞開放的導(dǎo)管周圍，缺乏葉狀結(jié)構(gòu)；梭形細(xì)胞不典型增生，核分裂象≥3個/10 HPF，浸潤周圍乳腺纖維脂肪組織；免疫組化CD34、Vimentin彌漫陽性。（3）幼年性纖維腺瘤:20歲以下女性多見，腫瘤平均2～3 cm，亦可大至20 cm以上。鏡下特點為間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞明顯增生并呈束狀排列，上皮呈管周型生長方式伴普通型導(dǎo)管增生，常發(fā)生旺熾型普通型導(dǎo)管上皮增生?？捎猩倭亢朔至严螅话銦o壞死及鈣化。腫瘤與周圍組織分界清楚。不要誤診為葉狀腫瘤，尤其是惡性葉狀腫瘤。（4）乳腺梭形細(xì)胞肉瘤：彌漫的異型梭形細(xì)胞構(gòu)成，診斷的唯一依據(jù)是是否殘留上皮成分，如果存在，更傾向于惡性葉狀腫瘤；（5）梭形細(xì)胞化生性癌：無葉狀腫瘤特征，上皮及梭形細(xì)胞之間常有過渡，免疫表型梭形細(xì)胞上皮標(biāo)記陽性。

手術(shù)切除是葉狀腫瘤及葉狀腫瘤內(nèi)癌主要治療方式。良性葉狀腫瘤一般采取局部廣泛切除手術(shù)方式[18]，美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦手術(shù)切緣應(yīng)該≥1 cm[19]。對于惡性葉狀腫瘤及葉狀腫瘤內(nèi)癌，既往觀點認(rèn)為應(yīng)采取乳腺單純切除術(shù)。有研究顯示局部擴大切除術(shù)可獲得與單純切除術(shù)5年生存率基本一致[20-21]。因為葉狀腫瘤極少通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[22-23]，一般不需要行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。惡性葉狀腫瘤對化療、放療均不敏感，一般不考慮術(shù)后輔助放化療。輔助放療不能提高總生存率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[24-25]，但有研究認(rèn)為輔助放療可降低葉狀腫瘤局部復(fù)發(fā)率，因此對于手術(shù)切緣不足、不能確保切緣陰性或術(shù)后局部復(fù)發(fā)再行手術(shù)后的患者可考慮行術(shù)后輔助放療[19]。

本例腫瘤小部分區(qū)域?qū)Ч苌掀わ@著增生，核具有非典型性，排列成微乳頭狀，核分裂象可見，即呈低級別導(dǎo)管原位癌改變，大部分區(qū)域?qū)Ч苌掀榱夹愿淖儯劣趯?dǎo)管原位癌成分是葉狀腫瘤中腺上皮成分的惡變（即癌肉瘤可能）或是兩種腫瘤并存尚需進(jìn)一步研究?？傊?，青春期女性出現(xiàn)惡性葉狀腫瘤內(nèi)癌十分罕見，組織學(xué)上的異質(zhì)性是葉狀腫瘤的關(guān)鍵病理特點，它也是上皮和間質(zhì)增生的共同結(jié)果，腫瘤增長速度快，易出現(xiàn)腫瘤壞死，熟悉這個組織學(xué)特點對避免誤診很重要。

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