陸健偉，吳佩琪，江門市新會(huì)區(qū)婦幼保健院放射科，廣東 江門 5900；深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院放射科，廣東 深圳 5808；廣東省人民醫(yī)院放射科，廣東 廣州 50080

作為乳腺癌患者最重要的預(yù)后因素之一，腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，對(duì)乳腺癌患者的TNM分期十分重要[1]。直到20世紀(jì)90年代初，腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）仍在幾乎所有乳腺癌患者中進(jìn)行，以進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)分期，但ALND存在許多手術(shù)并發(fā)癥，如血腫、感染以及淋巴水腫等[2-3]。前哨淋巴結(jié)（SLN）活檢術(shù)在20世紀(jì)90年代初引進(jìn)后，進(jìn)行ALND的患者比例大大降低，這是由于SLN活檢可以準(zhǔn)確預(yù)測早期乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，減少ALND引起的手術(shù)并發(fā)癥，因此已被廣泛接受為臨床腋窩觸診陰性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方法[4-8]。臨床上，SLN活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移陽性，則一般會(huì)進(jìn)一步采用ALND[9]。然而，這些因SLN陽性而進(jìn)行ALND的乳腺癌患者中，有40%～70%的患者在病理檢查中沒有發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)（non-SLN）有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10-13]。因此，如何將SLN陽性而non-SLN陰性的患者區(qū)別開來，以避免ALND，是值得探究的臨床問題。目前的一些研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性腫瘤狀況（如腫瘤大小、分級(jí)、脈管癌栓有無和激素受體的表達(dá)情況等）和前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況（陽性SLN的數(shù)量、陽性SLN占總切除SLN的比例等）等臨床病理學(xué)資料可能是預(yù)測non-SLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因子[10-14]。目前國內(nèi)外已經(jīng)建立了一些預(yù)測non-SLN轉(zhuǎn)移的模型（如MSKCC模型等）[10-11,13,15]，但這些模型大多是以西方國家人群為樣本建立的模型，是否適用于中國等亞裔人群尚存在爭議[10-15]，而目前國內(nèi)外針對(duì)中國乳腺癌患者建立的模型十分罕見[10]。本文的目的是驗(yàn)證這些模型在中國乳腺癌人群中的臨床應(yīng)用價(jià)值，并嘗試建立基于中國乳腺癌患者人群的新的預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2013年1月～2017年6月進(jìn)行的SLN活檢和ALND的乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）進(jìn)行SLN活檢前未進(jìn)行放化療等治療；（2）臨床資料和病理組織學(xué)資料完整；（3）至少有1個(gè)SLN有轉(zhuǎn)移；（4）有放化療或手術(shù)等治療前的鉬靶資料。最終納入220例乳腺癌患者作為研究對(duì)象。

1.2 檢查方法及臨床病理資料收集

采用GE Senographe DS全視野數(shù)字系統(tǒng)乳腺機(jī)，攝影部位采用標(biāo)準(zhǔn)頭尾位（CC位）和內(nèi)外斜位（MLO位），攝影內(nèi)容必須包括整個(gè)乳房、腺體后脂肪、腋窩、胸大肌。觀察淋巴結(jié)情況，根據(jù)淋巴結(jié)是否有形態(tài)學(xué)改變（如短徑增大、縱橫比減?。?、密度改變（如淋巴門密度增高）和淋巴結(jié)融合（淋巴結(jié)外侵犯）等特征[16]，將患者分為高度可疑轉(zhuǎn)移組和低度可疑轉(zhuǎn)移組。完善影像學(xué)檢查后進(jìn)行手術(shù)，所有患者均使用亞甲基藍(lán)染料進(jìn)行SLN標(biāo)記，SLN是指從原發(fā)性腫瘤獲得引流的第1站淋巴結(jié)，藍(lán)染淋巴結(jié)被標(biāo)記為SLN，其余淋巴結(jié)為non-SLN。將切除的SLN新鮮標(biāo)本送檢，經(jīng)病理組織學(xué)檢查（冰凍、HE染色或免疫組化檢查）確認(rèn)患者有至少1個(gè)SLN轉(zhuǎn)移陽性者，則進(jìn)一步行ALND，切除的non-SLN送檢并進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋切片HE染色。病理檢查結(jié)果的判讀根據(jù)第6版AJCC乳腺癌分級(jí)指南[17]進(jìn)行，并詳細(xì)記錄病理檢查結(jié)果，包括原發(fā)腫瘤情況和淋巴結(jié)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究分析了乳腺癌患者的臨床、影像、病理資料中的15個(gè)特征變量，包括：年齡、鉬靶、原發(fā)腫瘤大小、多灶性、組織學(xué)類型（浸潤性導(dǎo)管癌，浸潤性小葉癌等）、組織學(xué)分級(jí)、脈管癌栓有無、雌激素受體表達(dá)、孕激素受體表達(dá)、人表皮生長因子受體2受體、Ki 67表達(dá)、SLN總數(shù)量、陽性SLN數(shù)量、陰性SLN數(shù)量以及陽性SLN /總SLN的比例。對(duì)臨床病理資料的單因素分析采用卡方檢驗(yàn)（二分類變量）和Kruska l-Wallis秩和檢驗(yàn)（等級(jí)變量、多分類變量）。然后采用多因素分析logistic回歸分析篩選non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子，并建立模型，計(jì)算每個(gè)患者的non-SLN的轉(zhuǎn)移概率。本研究所驗(yàn)證的3個(gè)預(yù)測模型分別為：（1）由Van等[13]建立的MSKCC模型，登錄其在線網(wǎng)頁（http://nomograms.mskcc.org/breast/BreastAdditionalNonSLNMetastasisPage.aspx），輸入患者臨床病理指標(biāo)即可得出患者non-SLN的轉(zhuǎn)移概率；（2）由Chagpar等[11]建立的Louisville模型，根據(jù)原始文獻(xiàn)報(bào)道的模型計(jì)算每個(gè)患者的non-SLN的轉(zhuǎn)移概率；（3）由Chen等[10]建立的SCH模型，根據(jù)原始文獻(xiàn)報(bào)道的模型計(jì)算每個(gè)患者的non-SLN的轉(zhuǎn)移概率。繪制各個(gè)模型預(yù)測non-SLN轉(zhuǎn)移的ROC曲線，并計(jì)算各個(gè)模型的AUC值和假陰性率（FNR），調(diào)整各模型的假陰性率至接近10%，計(jì)算各模型將病人歸類到低風(fēng)險(xiǎn)組的百分比。使用SPSS 18.0進(jìn)行上述統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者的臨床病理特征及單變量分析的結(jié)果

本研究共納入220例乳腺癌患者，均為女性，年齡24～77歲（48.45±10.9歲）；其中97例（44.1%）的患者至少有1個(gè)SLN轉(zhuǎn)移陽性。原發(fā)腫瘤大小為2.61±1.32 cm；切除的SLN數(shù)量為4.05±3.19個(gè)，轉(zhuǎn)移陽性SLN數(shù)量為1.84±1.56個(gè)，轉(zhuǎn)移陰性的SLN數(shù)量為2.21±2.48個(gè)；切除的non-SLN數(shù)量為16.98±6.99個(gè)，轉(zhuǎn)移陽性SLN數(shù)量為2.64±5.55個(gè)。

本研究納入患者的臨床病理資料及單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、脈管癌栓、陽性SLN數(shù)量、陰性SLN數(shù)量以及陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)比例在non-SLN轉(zhuǎn)移陽性組和陰性組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 乳腺癌患者臨床病理特征的單變量分析

續(xù)表1

2.2 乳腺癌患者的多因素logistic回歸分析結(jié)果及新模型的建立

對(duì)以上變量進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分級(jí)、陰性SLN數(shù)量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），剔除以上2個(gè)變量，建模結(jié)果如表2所示，其中原發(fā)腫瘤大小、脈管癌栓、陽性SLN數(shù)量以及陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)比例是non-SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。

2.3 新模型與MSKCC、Louisville和SCH模型的比較

根據(jù)各模型對(duì)本研究納入的乳腺癌患者non-SLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測概率，繪制ROC曲線，并計(jì)算AUC值，結(jié)果如圖1。MSKCC、Louisville、SCH以及新模型的AUC值及分別為0.683、0.747、0.657和0.762，各模型的AUC值置信區(qū)間如表2。以各模型報(bào)道的原始截?cái)嘀禐闇?zhǔn)，所驗(yàn)證的MSKCC、Louisville和SCH三個(gè)模型中，Louisville和SCH的FNR均為0，而MSKCC的FNR為2.44%，MSKCC模型將11例（6.01%）乳腺癌患者歸類為non-SLN低風(fēng)險(xiǎn)者。當(dāng)調(diào)整各模型的FNR至接近10%（9.27%）時(shí)，MSKCC、Louisville、SCH 以 及 新 模 型 分 別 將38（17.27%）、44（20.00%）、33（15.00%）和73（33.18%）例乳腺癌患者歸類為non-SLN低風(fēng)險(xiǎn)者，結(jié)果顯示，新模型明顯優(yōu)于其他3個(gè)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表2 乳腺癌患者non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

表3 乳腺癌患者non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的AUC值和假陰性率比較

圖1 MSKCC、Louisville、SCH以及新模型的ROC曲線及AUC值

3 討論

ALN有無轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者最重要的預(yù)后因素之一[18]，ALND曾是進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)分期的標(biāo)準(zhǔn)方法[2]。近年來，SLN活檢已經(jīng)替代ALND成為早期乳腺癌患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)準(zhǔn)確分期的方法[8-9]。但在SLN中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)，ALND仍然是腋窩的金標(biāo)準(zhǔn)治療和分期程序，許多學(xué)者對(duì)此提出疑問[3]，因?yàn)樵S多研究表明，這些進(jìn)行了ALND的乳腺癌患者，有40%～70%的患者未發(fā)現(xiàn)non-SLN轉(zhuǎn)移[10-12]。本研究中，僅44.1%（97/220）患者其non-SLN有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，與部分其他研究結(jié)果相仿。因此，關(guān)于乳腺癌non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)研究越來越受到關(guān)注，許多研究報(bào)道了一些相關(guān)的危險(xiǎn)因素[10-13,15]，這些危險(xiǎn)預(yù)測因子主要分為兩類，一是原發(fā)性乳腺腫瘤特征，如腫瘤大小[13,15]和脈管癌栓有無[19-21]；二是SLN的特征，如陽性SLN的數(shù)量[11,20]，陰性SLN的數(shù)量[20-21]和陽性SLN的比例[15]等。本研究中原發(fā)腫瘤大小，陽性SLN數(shù)量和陽性SLN /總SLN的比例被確定為非SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子，這與許多其他研究者的研究結(jié)果一致[11,15,19-21]。本研究中納入的乳腺癌患者均行鉬靶檢查，但經(jīng)過分析后該變量被剔除，未納入模型，可能原因是鉬靶視野較小，腋窩淋巴結(jié)顯示不完全，導(dǎo)致漏診率和假陰性率過高[16]。目前國內(nèi)外許多研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)構(gòu)建了一些列線圖或評(píng)分系統(tǒng)[10-11,13,15,19-21]，可計(jì)算SLN陽性時(shí)，乳腺癌患者其non-SLN的轉(zhuǎn)移概率，如MSKCC列線圖[13]等。本研究對(duì)MSKCC、Louisville和SCH等3個(gè)國內(nèi)外機(jī)構(gòu)所建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)估。同時(shí)，本研究還通過對(duì)納入的乳腺癌患者的臨床、影像和病理資料的分析，最終納入了4個(gè)變量（原發(fā)腫瘤大小、脈管癌栓有無、陽性SLN的數(shù)量以及陽性SLN /總SLN的比值），建立了1個(gè)新的預(yù)測模型，以計(jì)算non-SLN的轉(zhuǎn)移概率。

MSKCC列線圖是Van等[13]基于美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心的1075例乳腺癌患者資料構(gòu)建的1個(gè)non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，是目前最著名的預(yù)測模型之一，該模型納入的變量包括：腫瘤分級(jí)、脈管癌栓、多灶性、雌激素受體表達(dá)、陰性SLN數(shù)量、陽性SLN數(shù)量、腫瘤大小以及SLN中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的病理檢查方法。許多研究者[10,12,20,22-23]對(duì)該模型進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AUC值從0.58到0.84不等。MSKCC應(yīng)用于本研究所納入的乳腺癌患者時(shí)，AUC為0.683（95%CI，0.606～0.761），低于MSKCC原始文獻(xiàn)中報(bào)道的0.75[13]，與其他部分研究報(bào)道結(jié)果類似[10,23]。目前認(rèn)為，采用病理檢出方法替代SLN轉(zhuǎn)移灶的大小，是MSKCC模型存在的1個(gè)較明顯的缺陷，因?yàn)椴煌瑱C(jī)構(gòu)間檢測SLN轉(zhuǎn)移的方法可能具有較大差異[19,22]。

Louisville評(píng)分系統(tǒng)是由路易斯維爾大學(xué)的Chagpar等[11]基于1253例美國和加拿大的患者構(gòu)建的預(yù)測模型，該模型僅納入3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子：原發(fā)腫瘤大小、陽性SLN數(shù)量以及陽性SLN數(shù)總SLN數(shù)比例，與本研究納入的預(yù)測因素類似。該模型應(yīng)用于本研究所納入的乳腺癌患者時(shí)，AUC為0.747（95%CI，0.682～0.812），高于其原始文獻(xiàn)報(bào)道的0.680（95%CI，0.649～0.711）[11]。

SCH列線圖是Chen等[10]基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1545例乳腺癌患者建立的預(yù)測模型。盡管本研究納入的也是中國乳腺癌患者人群，但該模型應(yīng)用于本研究的患者人群時(shí)，AUC值僅0.657（95%CI，0.583～0.730），低于MSKCC和Louisville模型。該模型納入的5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子包括：年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤類型和脈管癌栓。在目前國內(nèi)外建立的預(yù)測模型中，罕見有將年齡和腫瘤位置作為non-SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究的乳腺癌人群中，年齡、腫瘤位置和腫瘤類型均未發(fā)現(xiàn)是預(yù)測non-SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。這可能是該模型應(yīng)用于本研究乳腺癌患者資料時(shí)AUC過低的原因，盡管該模型也是基于中國乳腺癌人群建立的。

本研究建立的新模型納入了原發(fā)腫瘤大小、脈管癌栓有無、陽性SLN的數(shù)量以及陽性SLN /總SLN的比值等4個(gè)變量作為non-SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素，模型AUC為0.762（95%CI，0.700～0.825），高于MSKCC、Louisville和SCH模型。MSKCC、Louisville和SCH模型應(yīng)用于本研究納入的乳腺癌患者時(shí)，其Louisville和SCH模型的FNR均為0%，低于MSKCC模型，提示前兩個(gè)模型可能具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。進(jìn)一步調(diào)整各模型的FNR至接近10%（實(shí)際為9.27%）時(shí)，新模型可將33.18%（73/220）的患者歸類到低風(fēng)險(xiǎn)組，明顯優(yōu)于其他3個(gè)模型：Louisville20.00%（44/220）、MSKCC17.27%（38/220）、SCH15.00%（33/220）。提示本研究所建立的新模型可能具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值，Louisville次之，而SCH的臨床應(yīng)用價(jià)值低于其他3個(gè)模型。

近年來，國外許多研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立了許多用于SLN轉(zhuǎn)移陽性乳癌患者其non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型，并且得到了其他研究機(jī)構(gòu)的驗(yàn)證和評(píng)估[10-13,15,19-23]。國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)在non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型的相關(guān)研究較少，并且國內(nèi)研究大多僅對(duì)國外建立的部分風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行了驗(yàn)證，尤其是對(duì)MSKCC模型[24-27]，很少進(jìn)一步探討建立可能更適合中國乳腺癌人群的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[28-29]。本研究驗(yàn)證了2個(gè)國外較著名的模型（MSKCC和Louisville模型）和1個(gè)國內(nèi)建立的SCH模型，發(fā)現(xiàn)這些已建立的模型在應(yīng)用于本研究納入的乳腺癌人群時(shí)臨床效能低于原始文獻(xiàn)的報(bào)道。因此我們嘗試建立了新的預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)新模型的各方面表現(xiàn)優(yōu)于其他3個(gè)模型，這提示這些風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型往往在本機(jī)構(gòu)納入人群中應(yīng)用價(jià)值較高，而在其他研究機(jī)構(gòu)或其他國家人群中的應(yīng)用價(jià)值可能低于在原機(jī)構(gòu)中的發(fā)現(xiàn)。這是由于不同機(jī)構(gòu)、地區(qū)和國家的乳腺癌人群其臨床病理特征可能差異較大，不是每個(gè)已建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型都適用于新乳腺癌患者樣本，開發(fā)對(duì)全國或全世界都具有普適性的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型非常困難。因此，新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，在正式應(yīng)用于臨床前，往往需要大樣本的外部驗(yàn)證，并進(jìn)行修正，才能獲得較好的臨床應(yīng)用效能。在選擇已有的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為本機(jī)構(gòu)乳腺癌人群進(jìn)行臨床決策的輔助前，可能需要對(duì)本機(jī)構(gòu)人群的臨床病理特征有較為完整的回顧性分析，選擇比較貼近本機(jī)構(gòu)乳腺癌人群特征的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型可能會(huì)獲得較好的效果，如本研究中Louisville模型中的獨(dú)立預(yù)測因子與本研究發(fā)現(xiàn)的乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)測因子接近，該模型在本研究中的臨床應(yīng)用效能也優(yōu)于MSKCC和SCH模型。本研究用于建立預(yù)測模型的樣本數(shù)（220例）較少，盡管新模型在本研究納入的乳腺患者中表現(xiàn)優(yōu)于其他模型，但缺少外部樣本的驗(yàn)證，這是本研究的局限性。

總之，本研究的結(jié)果顯示，新模型較之MSKCC、Louisville模型和SCH模型，在對(duì)乳腺癌non-SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測方面可能具有更高的臨床價(jià)值，但在應(yīng)用此模型前仍需更大樣本的資料進(jìn)行驗(yàn)證和修正。對(duì)于SLN活檢陽性的乳腺癌患者，在應(yīng)用非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型輔助是否進(jìn)行ALND的臨床決策時(shí)需謹(jǐn)慎。

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