溫晉青，徐鏡萍

(青海省心腦血管病?？漆t(yī)院呼吸科,西寧 810000)

囊性纖維化(CF)是一種遺傳性外分泌腺疾病，主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為反復(fù)支氣管感染和氣道阻塞[1]。CF患者肺部感染具有感染程度深、病程長、發(fā)作反復(fù)、預(yù)后差、病死率高的特點，是臨床治療的難點。 CF以銅綠假單胞菌感染居多，抗感染和稀釋分泌液是治療CF肺感染的常規(guī)療法，研究采用吸入方式給藥可提高局部藥物濃度，避免產(chǎn)生耐藥性，效果優(yōu)于口服給藥[2]。甘露醇是有效的呼吸道黏液溶解劑，可增加氣道表面濕度，促進氣道黏液排除，改善肺功能，與抗菌藥物配合可提升抗菌藥物敏感性，提升治療效果。目前國內(nèi)對此類研究報道較少，本研究采用妥布霉素聯(lián)合甘露醇吸入治療CF肺感染，對治療肺感染與改善呼吸功能療效明顯，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年3月至2016年12月本院呼吸科收治的CF感染患者42例，其中臨床資料不完整或缺乏確切診斷依據(jù)的6例不納入分析，其余36例進行回顧分析，年齡6～48歲，患者之前均未接受妥布霉素治療。將接受妥布霉素聯(lián)合甘露醇霧化吸入治療的21例患者作為觀察組，其中男13例，女8例，平均年齡(24.2±3.7)歲；單純接受妥布霉素治療的患者15例作為對照組，其中男9例，女6例，平均年齡(25.1±3.9)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 在常規(guī)抗感染、平喘祛痰治療的基礎(chǔ)上，對照組給予妥布霉素(江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司)霧化吸入治療，方法：300 mg妥布霉素用10 mL生理鹽水稀釋，分每日早晚2次霧化吸入；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用甘露醇(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)400 mg/d，分2次吸入；兩組均以28 d為1個療程，共進行2個療程。

1.2.2檢測項目及方法 肺功能檢查：采用意大利COSMED Pony FX型便攜式肺功能儀檢測患者肺通氣功能。根據(jù)文獻進行操作，至少測定2次，誤差不超過5%，取最佳1次記錄。檢測指標(biāo)：最大肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、25%肺活量時的最大呼氣量(MEF25)和50%肺活量位的最大呼氣流量(MEF50)，所有肺活量指標(biāo)均標(biāo)高為絕對值及其占預(yù)計值百分比(pred%)。

采用自然咳痰法收集患者呼吸道痰液，痰標(biāo)本培養(yǎng)前先行涂片，滿視野白細(xì)胞數(shù)大于25個，上皮細(xì)胞小于10個為合格標(biāo)本，不合格者再次取樣。標(biāo)本接種血平板，根據(jù)菌落形態(tài)、革蘭染色及氧化鎂實驗結(jié)果，分離出銅綠假單胞菌。對銅綠假單胞菌標(biāo)本采用瓊脂培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，后采用肉湯稀釋法測妥布霉素對銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度(MIC)。對這些菌株的MIC值進行累積分布統(tǒng)計，計算各MIC值水平下菌株的累積分布率，使累計50%的菌株受抑的MIC值水平表示為MIC50，累計使90%的菌株(此例中正好90株菌)受抑的MIC值水平表示為MIC90。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者肺功能參數(shù)比較 對照組在第1個療程(28 d)后肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、MEF25、MEF50都無顯著改變，第2個療程(58 d)結(jié)束后肺功能恢復(fù)，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組第1個療程后肺功能出現(xiàn)顯著好轉(zhuǎn)(P<0.05)，肺功能恢復(fù)優(yōu)于對照組(P<0.05)；2個療程后肺功能指標(biāo)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能參數(shù)比較

注：與治療前比較,*P<0.05，與同期對照組比較,#P<0.05

2.2兩組患者痰銅綠假單胞菌藥敏性比較 2個療程治療后兩組間MIC50和MIC90都高于基線水平，但未影響療效，細(xì)菌耐藥率未發(fā)生明顯變化，對照組與觀察組MIC50、MIC90和耐藥率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3不良反應(yīng) 治療過程中無死亡病例，患者不良反應(yīng)程度均較輕，經(jīng)對癥處理后均緩解，其中觀察組排痰性咳嗽與呼吸困難的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后藥敏性比較

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

CF是由囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)到調(diào)節(jié)蛋白基因(CFTR)突變所引起的隱形遺傳性疾病，該病患者肺黏膜下腺功能失調(diào)，外分泌腺分泌的大量黏液無法順利排出，結(jié)果損傷宿主呼吸道防御功能，引發(fā)支氣管反復(fù)感染，持續(xù)慢性感染與炎癥導(dǎo)致肺功能逐步損傷，繼而引發(fā)囊性肺纖維化[3]。目前CF仍無法治愈，CF肺感染是該病患者發(fā)病和死亡的主要原因，治療方法主要采用抗菌藥物治療，同時采用擴張支氣管和稀釋分泌液等方法改善癥狀[4]。該病在白種人群中常見，我國CF發(fā)病率較低，對該病未引起足夠重視，對CF肺感染的治療方法尚未進行系統(tǒng)性研究。

妥布霉素為氨基糖苷類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成達到抗菌目的，其不良反應(yīng)較弱，抗菌譜廣，是治療呼吸道感染的優(yōu)選藥物。傳統(tǒng)的妥布霉素口服給藥無法在肺部達到有效的抗菌濃度，而且CF患者由于呼吸道微環(huán)境及長期慢性感染影響，細(xì)菌容易產(chǎn)生生物膜，抵抗藥物作用，使治療失敗[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，吸入妥布霉素治療CF肺感染可以使藥物不通過氣液屏障，減少了藥物的首過效應(yīng)，不僅使藥物劑量降低，且提高了藥物肺內(nèi)濃度，減少了全身不良反應(yīng)[6]。KONSTAN等[7]對采用妥布霉素干粉吸入治療的CF患者進行了7個療程為期1年的治療觀察，結(jié)果未出現(xiàn)耐藥情況，對肺功能的改善及銅綠假單胞菌的抑制作用一直持續(xù)到療程結(jié)束。MAZUREK等[8]對300 mg/4 mL的妥布霉素霧化吸入治療方案的長期安全性進行了研究，結(jié)果患者在48周內(nèi)最大呼氣量得到顯著改善，痰也明顯減少，且無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，體現(xiàn)了良好的耐受性。PROESMANS 等[9]對比了兩種治療CF未成年患者銅綠假單胞菌感染的方案，發(fā)現(xiàn)吸入妥布霉素28 d的效果與吸入多黏菌素聯(lián)合口服環(huán)丙沙星3個月的效果相當(dāng)。妥布霉素霧化的藥效也與霧化時間及呼吸模式相關(guān)，VAN VELZEN等[10]研究表明深慢的呼吸頻率和較短的霧化時間有利于藥物在肺中的分布。

甘露醇一方面可濕潤呼吸道，改善肺功能，另一方面可通過抑制銅綠假單胞菌生成生物膜提高抗菌藥物敏感性。本研究中，觀察組患者采用妥布霉素與甘露醇聯(lián)合的治療方案，在第1個療程后便迅速起效，呼吸功能顯著改善，F(xiàn)VC、FEV1、MEF25、MEF50等肺功能參數(shù)優(yōu)于對照組。對照組1個療程后肺功能指標(biāo)無顯著好轉(zhuǎn)，到第2個療程肺功能才有所恢復(fù)。治療后兩組間銅綠假單胞菌MIC值累積分布均值MIC50和MIC90有所上升，但兩組耐藥菌發(fā)生率未發(fā)生顯著變化，表明妥布霉素對銅綠假單胞菌具有較好殺傷作用，患者對妥布霉素耐受性良好。治療期間未發(fā)生死亡病例，觀察組排痰性咳嗽與呼吸困難發(fā)生率均顯著低于對照組，表明甘露醇具有較好的改善肺炎體征的作用。

綜上所述，妥布霉素聯(lián)合甘露醇霧化吸入治療CF肺感染安全、有效，可顯著抑制CF肺部銅綠假單胞菌感染，患者呼吸癥狀得到較快改善，且不易產(chǎn)生耐藥，值得在臨床進行推廣。

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