方友琴，方友華，林開健，陳 艷

(1.重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 404100；2.重慶市第五人民醫(yī)院呼吸科 400062；3.重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院護(hù)理部 404100)

卵巢癌是臨床上女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其早期臨床癥狀并不顯著，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)[1]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)與診斷卵巢癌是提高卵巢癌防治效果的關(guān)鍵。糖類抗原19-9(CA19-9)是一類低聚糖類抗原，在胰腺癌、胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者的血清中均能表達(dá)，但在健康人血清中的表達(dá)量普遍較低，是臨床上應(yīng)用較為廣泛的一類腫瘤標(biāo)志物[2-3]。人附睪蛋白4(HE4)是一種具有免疫保護(hù)作用的蛋白酶抑制劑，已有研究顯示約80%以上卵巢癌患者HE4水平均可呈現(xiàn)顯著升高[4]。本研究以萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院診治的64例卵巢癌患者為受試對(duì)象，探討血清CA19-9與HE4聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年9月至2017年2月萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的64例卵巢癌患者為受試對(duì)象，年齡28～61歲，平均(48.76±7.32)歲；依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)[5]：Ⅲ期48例，Ⅳ期16例；病理分型：上皮型惡性腫瘤53例(黏液型16例，漿液型28例，透明細(xì)胞腫瘤4例，子宮內(nèi)膜樣腫瘤3例，移行細(xì)胞腫瘤2例)，非上皮型惡性腫瘤11例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，且CT或MRI檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等；肝腎功能、心電圖檢查及骨髓功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常，Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分均大于80分。同時(shí)，選擇同期住院治療的64例良性卵巢腫瘤患者為對(duì)照組，年齡27～64歲，平均(47.24±6.88)歲。兩組患者在年齡、民族、經(jīng)濟(jì)狀況、基礎(chǔ)疾病等方面的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 所有受試對(duì)象均采集清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，4 ℃離心20 min，置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩＿\(yùn)用抗原或抗體固相化的方式，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)分別檢測(cè)CA19-9和HE4水平，ELISA試劑盒均購(gòu)于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-Rad Model 580酶標(biāo)儀。具體操作均按照試劑盒說(shuō)明書由專業(yè)檢驗(yàn)技術(shù)人員操作完成，并嚴(yán)格依據(jù)測(cè)定流程的每個(gè)環(huán)節(jié)予以質(zhì)量控制。

2 結(jié) 果

2.1CA19-9與HE4在卵巢癌臨床診斷中的價(jià)值分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，CA19-9曲線下面積為0.716，最佳診斷臨界值為37.9 U/L；血清CA19-9≥37.9 U/L預(yù)測(cè)卵巢癌陽(yáng)性的特異度為88.16%，靈敏度為76.59%；HE4曲線下面積為0.906，最佳診斷臨界值為55.74 pmol/L。血清HE4≥55.74 pmol/L指示卵巢癌陽(yáng)性的特異度為90.64%，靈敏度為82.91%。

2.2卵巢癌與良性腫瘤患者CA19-9與HE4水平比較 良性卵巢腫瘤患者CA19-9與HE4水平明顯低于卵巢癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且卵巢癌患者上述兩項(xiàng)指標(biāo)的水平高于最佳診斷臨界值，見表1。

表1 兩組患者血清CA19-9與HE4水平比較

2.3CA19-9聯(lián)合HE4檢測(cè)鑒別診斷卵巢癌的價(jià)值分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，CA19-9聯(lián)合HE4檢測(cè)鑒別診斷卵巢癌的特異度為90.89%，與兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為89.88%，明顯高于兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、圖1。

2.4不同病理分型卵巢患者CA19-9與HE4水平比較 卵巢上皮型惡性腫瘤患者CA19-9和HE4水平均明顯高于卵巢非上皮型惡性腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；黏液型、透明細(xì)胞腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤和移行細(xì)胞腫瘤的卵巢癌患者CA19-9和HE4水平均顯著低于漿液型卵巢癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 CA19-9聯(lián)合HE4檢測(cè)鑒別診斷卵巢癌的價(jià)值分析(%)

圖1 診斷ROC曲線圖

表3 不同病理分型卵巢癌患者CA19-9與HE4水平比較

注：與卵巢上皮型非惡性腫瘤比較，*P<0.05；與漿液型比較，△P<0.05

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，卵巢癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌，高居女性生殖系統(tǒng)腫瘤的第二位，但卵巢癌的病死率卻占各類婦科惡性腫瘤的首位，對(duì)婦女健康造成嚴(yán)重危害[6]。由于卵巢的解剖位置、內(nèi)分泌功能和發(fā)育過(guò)程均較為復(fù)雜，因此，早期臨床癥狀并不典型，確診時(shí)多數(shù)患者已擴(kuò)散至子宮、附件、大網(wǎng)膜及盆腔其他臟器。卵巢癌的早期診療難度高、檢出率低的問(wèn)題一直備受學(xué)界關(guān)注，也是研究的重點(diǎn)[7-8]。近年來(lái)，血清腫瘤標(biāo)志物具有操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)實(shí)用和創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，在卵巢癌臨床鑒別診斷、預(yù)后判斷等方面發(fā)揮的作用愈發(fā)顯著[9]。CA19-9是一類糖類抗原，具有反映腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，在胃癌、肺癌、肝癌、前列腺癌腫瘤組織中CA19-9水平顯著升高，而在正常組織或胚胎組織中CA19-9通常難以檢測(cè)或水平極低，是一種可以輔助診斷惡性腫瘤，進(jìn)行臨床鑒別診斷及預(yù)后判定的傳統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)志物[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9在部分女性生殖系統(tǒng)中的水平也能夠出現(xiàn)一定程度的增高，其陽(yáng)性表達(dá)率可達(dá)40%左右，但靈敏度和特異度并不高，單獨(dú)檢測(cè)難以滿足臨床診斷卵巢癌的需求[11]。HE4被認(rèn)為是一類新型的血清腫瘤標(biāo)志物，在健康人體或癌旁組織水平較低或不表達(dá)，而在卵巢癌組織中水平可顯著升高，并且高達(dá)80%以上的卵巢癌患者均出現(xiàn)HE4高度表達(dá)，提示HE4亦可能是一種潛在的卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物，具有較高的組織特異性[12-13]。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌患者CA19-9、HE4水平均明顯高于良性卵巢腫瘤患者，表明兩項(xiàng)指標(biāo)可能均與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而且HE4的診斷靈敏度和特異度均略高于傳統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9。重要的是，研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，CA19-9與HE4聯(lián)合檢測(cè)雖然并不能提高卵巢癌檢出的特異度，卻顯著提高了診斷的靈敏度，這對(duì)臨床進(jìn)一步利用其他方式早期確診卵巢癌具有良好的指導(dǎo)價(jià)值。CA19-9與HE4兩者均為血清腫瘤標(biāo)志物，但可相互補(bǔ)充，相輔相成，在卵巢癌診斷中的聯(lián)合應(yīng)用，亦能夠降低假陰性檢出率，尤其是在早期卵巢癌與良性卵巢腫瘤的鑒別診斷中，兩者聯(lián)合檢測(cè)，可有效提高診斷的準(zhǔn)確性。

有研究發(fā)現(xiàn)，HE4、CA19-9與卵巢癌的病理類型具有一定關(guān)聯(lián)性。國(guó)外也有報(bào)道證實(shí)，通過(guò)對(duì)HE4與CA125的水平測(cè)定，可有效鑒別卵巢癌與非卵巢癌患者，從而提高臨床診斷卵巢癌的能力[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮型惡性腫瘤患者CA19-9和HE4水平均明顯高于卵巢非上皮型惡性腫瘤患者，而且黏液型、透明細(xì)胞腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤和移行細(xì)胞腫瘤卵巢癌患者兩項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于漿液型卵巢癌患者。該結(jié)果提示，通過(guò)對(duì)卵巢惡性腫瘤患者血清CA19-9和HE4水平進(jìn)行檢測(cè)，可為卵巢癌腫瘤病理分型提供一定的參考。筆者分析其原因可能是由于HE4作為一種蛋白酶抑制劑，該基因能夠編碼的蛋白相對(duì)分子質(zhì)量相對(duì)較低，而糖化后成熟的HE4蛋白含有2個(gè)結(jié)構(gòu)域單肽，相對(duì)分子質(zhì)量達(dá)到(20～25)×103，顯著增高，一方面表現(xiàn)為在多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，另一方面則在一定程度上反映卵巢癌疾病嚴(yán)重程度或腫瘤的惡性程度[15]。而且，實(shí)踐結(jié)果發(fā)現(xiàn)，倘若單獨(dú)將CA19-9或HE4作為卵巢腫瘤鑒別診斷的血清標(biāo)志物均有各自局限性，聯(lián)合檢測(cè)的方式則可顯著提高診斷靈敏度，對(duì)病理分型也有一定臨床指導(dǎo)意義。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)血清CA19-9與HE4可顯著提高卵巢癌臨床診斷靈敏度，且對(duì)腫瘤病理分型具有積極的輔助指導(dǎo)作用。然而，由于納入研究的對(duì)象數(shù)量有限，觀察周期較短，尚未獲得健康人群的腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果，故研究的結(jié)論仍有一定局限性，亟待后續(xù)多中心臨床試驗(yàn)加以論證。

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