李樹安，譚超蘭，張丹丹，黃文靜，占 垚，張珍明

(1.淮海工學(xué)院藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇省海洋資源開發(fā)研究院，江蘇 連云港 222005)

β2腎上腺素受體激動劑是用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的首選藥物之一[1]。目前臨床應(yīng)用的抗哮喘藥物有茚達(dá)特羅、卡莫特羅、LAS100977等，這些藥物皆可用關(guān)鍵中間體8-(芐氧基)-5-(2-溴乙?；?喹諾酮(Ⅰ)與相應(yīng)的胺縮合、脫保護(hù)基團(tuán)得到[2-3]?；衔铫竦暮铣陕肪€有3種[3-12]：1)用8-羥基喹啉與乙酰氯進(jìn)行酰基化，然后芐基化、氧化、N-O轉(zhuǎn)位反應(yīng)得到5-乙酰基-8-芐氧基喹諾酮(Ⅴ)，Ⅴ經(jīng)溴代得到Ⅰ，總收率僅有5.0%[4]。2)8-芐氧基喹諾酮與溴乙酰溴發(fā)生酰基化反應(yīng)得Ⅰ，收率77.7%[5]。該路線涉及的?；磻?yīng)選擇性較差，副產(chǎn)物較多且不易純化。3)以8-羥基喹啉為原料，經(jīng)氧化、轉(zhuǎn)位、Fries重排、芐基化、溴代得到Ⅰ，五步總收率41.3%[6]，所涉及的反應(yīng)為常規(guī)反應(yīng)，條件溫和。本工作參考文獻(xiàn)[6]，以8-羥基喹啉-N-氧化物(Ⅱ)為起始原料,研究了千克級Ⅰ的制備工藝，并用IR、1H NMR、LC-MS表征了各步產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，HPLC分析產(chǎn)物的含量。在漿狀條件下進(jìn)行Fries反應(yīng)，提高了反應(yīng)速度；用氯化芐替代了溴化芐，降低了成本。改進(jìn)后的工藝操作簡單，無需柱層析，易于進(jìn)一步放大，四步反應(yīng)總收率為56.5%，相比文獻(xiàn)[6]提高了6%。目標(biāo)產(chǎn)物合成路線見圖1。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

8-羥基喹啉-N-氧化物(98%)，南京奧德賽化工有限公司；乙酸酐(99%)，江蘇丹化醋酐有限公司；液溴(99.7%)，壽光市榮昌化工有限公司；1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、氯仿、BF3.Et2O、碳酸鉀、無水AlCl3，工業(yè)品，市售； KI、乙酰氯，分析純，上海國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。使用前均未做處理。

圖1 目標(biāo)產(chǎn)物合成路線

SGWX-4熔點(diǎn)儀，上海精密儀器有限公司； Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司，TMS為內(nèi)標(biāo)；TENSOR 37型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)，德國Bruker公司。

1260/6230 TOF LC-MS液質(zhì)聯(lián)用儀，美國安捷倫公司，ODS-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，進(jìn)樣量為10 μL，流動相為甲醇-1%冰乙酸，流速為1 mL/min，柱溫30 ℃，8-乙酰氧基喹諾酮、5-乙?；?8-羥基喹諾酮、8-芐氧基-5-乙?；Z酮和8-芐氧基-5-(2-溴乙酰基)喹諾酮的保留時間分別為：2.988，2.856，3.169和3.122 min。

1.2 8-乙酰氧基喹諾酮(Ⅲ)的合成

2.50 kg Ⅱ與12 kg乙酰酐加到50升搪瓷反應(yīng)釜中攪拌、加熱至122 ℃回流反應(yīng)4 h后冷卻。反應(yīng)完全后夾套通冷卻水降溫。物料放入離心機(jī)甩干，并用乙酸酐澆洗后再甩干，濾液回收備用，得濕料2.8 kg，在80 ℃下烘干，得2.5 kg白色固體Ⅲ。含量(HPLC)98.5%，收率78.2%，m.p. 243.2～245.0℃(文獻(xiàn)值[9]：240～241 ℃)。MS,m/z：204.1[M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO),δ:11.55 (s, 1H), 7.89 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.12(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J=9.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。IR,σ/cm-1：3 001，1 769，1 667，1 604，1 474，1 427，1 275，1 246，1 043，790。

1.3 5-乙?；?8-羥基喹諾酮(Ⅳ)的合成

在0 ℃，2.5 kg Ⅲ與3.8 kg無水AlCl3和75 g乙酰氯混合在55 kg二氯乙烷中，混合物加熱到75～85 ℃反應(yīng)4 h，減壓蒸餾除去70%～80%溶劑，然后快速地加入12 kg水，再用5 kg 30%HCl處理。冷卻到10 ℃，攪拌3 h，接著用離心過濾，濾餅用冷水洗滌，接著在80～95 ℃真空下干燥。2.5 kg Ⅳ的粗品溶解在27 kg二氯甲烷中，混合物加熱到回流并過濾掉不溶物。濾液冷卻到0 ℃，過濾出產(chǎn)品并用二氯甲烷洗滌。母液再與不溶物于30 ℃時混合攪拌12 h，過濾除去不溶物，濾液再冷卻，過濾出第二次產(chǎn)物并用二氯甲烷洗滌，合并濾餅，在80 ℃下干燥6 h，得2.4 kg黃綠色固體Ⅳ。純度96.81%,收率94.7%。m.p.>260℃(變黑分解)。MS，m/z：204.3[M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO)，δ：11.40 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.75 (d,J=10.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J=10.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。IR，σ/cm-1：3 379，1 663，1 615，1 600，1 560，1 477，1 420，1 256，1 230，837。

1.4 5-乙酰基-8-芐氧基喹諾酮(Ⅴ)的合成

在-2 ℃，將2.4 kg Ⅳ與2.0 kg碳酸鉀和10 g KI混合在20 kg DMF中，在6 h內(nèi)把1.5 kg氯化芐滴加到反應(yīng)釜中，混合物在15～20 ℃攪拌直到反應(yīng)完成，減壓蒸出80%的DMF，用2×30 kg的飽和食鹽水洗滌。抽濾，濾餅溶于二氯甲烷，無水硫酸鎂干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮至干得3.1 kg淡黃褐色粉末Ⅴ。純度97.63%，收率90.1%。m.p.169.8～171.5℃。MS，m/z：294.0[M+H]+；1H NMR (500 Mz, CDCl3)，δ：9.28 (s, 1H), 8.93 (d,J=10.1 Hz, 1H), 7.70(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.04 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J=10.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。IR,σ/cm-1：3 006，1 656，1 595，1 557，1 500，1 454，1 265，1 234，1 081，806。

1.5 8-芐氧基-5-(2-溴乙酰基)喹諾酮(Ⅰ)的合成

3.1 kg Ⅴ溶解在42 kg二氯甲烷中，緩慢加入1.8 kg三氟化硼乙醚復(fù)合物，加熱到30～35 ℃，慢慢滴加1.9 kg液溴和10 kg二氯甲烷的混合物，加完后回流1 h，在2 h內(nèi)蒸餾出溶劑然后冷卻到10～15 ℃。加入碳酸鉀水溶液，過濾并用水洗滌，在低于95 ℃下干燥12 h。用12 kg甲醇與氯仿混合溶液(體積比1∶1)攪拌研磨1 h，抽濾，干燥得3.3 kg灰白色粉末Ⅰ。純度98.40%, 收率84.6%。m.p. 195.7～196.2 ℃，用二氧六環(huán)重結(jié)晶，熔點(diǎn)提高到201～204 ℃(文獻(xiàn)值[10]：203～205 ℃)。MS，m/z：372.0[M+H]+。1H NMR(500 MHz, DMSO)，δ： 11.05 (s, 1H), 8.51 (d,J=10.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (ddd,J=20.1, 13.4, 7.9 Hz, 4H), 6.69 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 (s, 2H)。IR,σ/cm-1：3 035，1 677，1 655，1 595，1 559，1 499，1 454，1 275，1 228，1 076，850，632。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料摩爾比對喹諾酮生成的影響

Ⅱ和醋酐在回流下，發(fā)生N-O轉(zhuǎn)位反應(yīng)生成8-乙酰氧基喹諾酮(Ⅲ)，該反應(yīng)使喹啉環(huán)轉(zhuǎn)化為喹諾酮，同時又在羥基上引入了乙酰基，為Fries反應(yīng)提供了重排基團(tuán)。表1為物料摩爾比對喹諾酮收率的影響。由表1可見，Ⅱ和醋酐摩爾比為1∶8時，Ⅲ的收率達(dá)到78.2%，再提高乙酸酐用量，由于Ⅲ在乙酸酐有一定的溶解度，收率反而降低。

表1 物料摩爾比對收率的影響

2.2 溶劑用量反應(yīng)的影響

Ⅲ在無水AlCl3催化下發(fā)生Fries重排生成Ⅳ，文獻(xiàn)[6]在溶液中進(jìn)行此反應(yīng)速度慢。溶劑用量對反應(yīng)的影響如表2所示。若溶劑用量過多，體系過于分散，有效碰撞的幾率減少，反應(yīng)速度緩慢；若溶劑量太少或者在無溶劑狀態(tài)下反應(yīng)，由于AlCl3以及原料均為固體，整個反應(yīng)體系的傳熱不好，氣體和熱量都不易交換出來，體系溫度會迅速升高，根據(jù)Fries重排的反應(yīng)機(jī)理，高溫更有利于生成7-位異構(gòu)體。由表2可見，Ⅲ與1,2-二氯乙烷用量為1∶45較佳，反應(yīng)物料形成漿狀，該狀態(tài)下既有利于傳熱，又有利于體系分散，并且反應(yīng)速率很快，反應(yīng)在4 h完成，7-位異構(gòu)體收率僅有1.7%。Fries重排對位選擇性好，未反應(yīng)的原料和7-位異構(gòu)體易于在二氯甲烷中用研磨的方法除去。

表2 溶劑用量對Fries反應(yīng)的影響

2.3 碘化鉀用量對芐基化反應(yīng)的影響

文獻(xiàn)[5]報道Ⅳ與溴化芐反應(yīng)引入芐基保護(hù)羥基，由于溴化芐價格貴且腐蝕性大，用氯化芐替代溴化芐。氯化芐的活性比溴化芐低，反應(yīng)相同時間，收率低。因此加入催化劑KI提高醚化反應(yīng)速率。碘化鉀用量對芐基化反應(yīng)的影響如表3所示。由表3可見，KI的用量1∶300(摩爾比)時，收率與使用溴化芐相當(dāng)。

表3 物料摩爾比對芐基化收率的影響

2.4 催化劑BF3/Et2O用量對溴化反應(yīng)的影響

在無催化劑存在下，Ⅴ與不過量的液溴反應(yīng)，也生成相當(dāng)量的二溴代產(chǎn)物。選擇在催化劑BF3/Et2O或者溴化吡啶催化，與稍過量的Br2溴化，單溴代產(chǎn)物高。催化劑BF3/Et2O用量對溴化反應(yīng)的影響如表4所示。由表4可見，當(dāng)BF3/Et2O與化合物Ⅴ摩爾比為1∶0.8時，目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ的收率可達(dá)80%以上，二溴代物很少。

表4 催化劑用量對溴化反應(yīng)的影響

3 結(jié) 論

研究了抗哮喘藥物的關(guān)鍵中間體8-芐氧基-5-(2-溴乙?；?喹諾酮的千克級合成工藝。以8-羥基喹啉-N-氧化物為起始原料，經(jīng)多步合成反應(yīng)得到了目標(biāo)產(chǎn)物，總收率56.5%(以8-羥基喹啉-N-氧化物計(jì))，含量98.4%。該工藝使用價廉易得的原料和溶劑，選用常規(guī)催化劑，成本低，操作簡便，易于工業(yè)化。對基于該中間體的藥物制備以及新藥研究有較大的參考價值。

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