趙世錄 王昌明 傅 軍 欒景源 李天潤(rùn) 趙 軍 董國(guó)祥 李 選

(北京大學(xué)第三醫(yī)院介入血管外科，北京 100191)

門脈高壓癥是由于各種原因引起的門靜脈及其屬支壓力升高，側(cè)支循環(huán)開放引起食管胃底曲張靜脈破裂出血是門脈高壓癥最主要的并發(fā)癥，也是門脈高壓癥患者死亡的主要原因[1]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)是在肝靜脈和門靜脈之間建立分流道，以降低門靜脈壓力，從而預(yù)防和控制門靜脈高壓癥引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，在臨床上廣泛應(yīng)用于食管胃底靜脈曲張出血、頑固性胸腹腔積液、布加氏綜合征等疾病的治療[2～4]。隨著覆膜支架的應(yīng)用，TIPS術(shù)后支架狹窄率已經(jīng)顯著降低[5～7]，但術(shù)后肝性腦病、肝功能衰竭等并發(fā)癥仍然是限制該技術(shù)發(fā)展的主要原因[6]。在門脈高壓癥患者中，如何提高分流道通暢率，合理調(diào)節(jié)分流量，減少因門靜脈過(guò)度分流引起的肝性腦病及肝功能損傷是臨床亟待解決的問(wèn)題。2011年4月～2017年5月我們?cè)赥IPS術(shù)中以“裸支架+相應(yīng)長(zhǎng)度覆膜支架”的形式建立分流道，既提高分流道通暢率，又保證門靜脈分支血供，通過(guò)不同直徑支架的組合實(shí)現(xiàn)分流量主動(dòng)調(diào)控，減少過(guò)度分流并改善預(yù)后，報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

2011年4月～2017年5月我科對(duì)TIPS術(shù)中以“裸支架+相應(yīng)長(zhǎng)度覆膜支架”的形式建立分流道進(jìn)行前瞻性研究。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書；②反復(fù)內(nèi)鏡治療無(wú)效或內(nèi)鏡治療失敗的食管胃靜脈曲張破裂出血、難治性腹水；③年齡18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>85歲；②不符合臨床研究方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)；③合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神??；④妊娠、哺乳期婦女、過(guò)敏體質(zhì)；⑤已知對(duì)造影劑過(guò)敏；⑥參加其他臨床試驗(yàn)者或研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)；⑦TIPS術(shù)前行其他門脈系統(tǒng)手術(shù)(如分流或斷流術(shù))；⑧惡性腫瘤患者，預(yù)計(jì)生存時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月。

共納入61例，男39例，女22例。年齡(58.5±9.9)歲(41～82歲)。病因?yàn)橐倚透窝赘斡不?0例，丙型肝炎肝硬化5例，酒精性肝硬化9例，自身免疫性肝炎5例，布加綜合征1例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，其他未知病因9例。肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)21例，B級(jí)32例，C級(jí)8例。合并門靜脈血栓10例。TIPS指征為上消化道出血55例(其中急性上消化道出血27例)，難治性腹水6例。

1.2 方法

1.2.1 圍手術(shù)期處理 術(shù)前行肝臟增強(qiáng)CT明確門靜脈系統(tǒng)情況，確定有無(wú)血栓并明確門靜脈分支與肝靜脈相對(duì)位置及有無(wú)肝臟占位。擇期手術(shù)者糾正低蛋白血癥，使血清白蛋白達(dá)到30 g/L左右。術(shù)前2 d低蛋白飲食，防止血氨增高誘發(fā)或加重肝性腦病。糾正貧血，低血小板等情況，調(diào)整凝血功能，改善肝功能。急診患者采用三腔兩囊管或藥物止血治療，糾正休克，血紅蛋白調(diào)整至60～70 g/L,生命體征相對(duì)平穩(wěn)，意識(shí)清楚，即行手術(shù)。

1.2.2 手術(shù)方法 手術(shù)由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師主導(dǎo)操作，術(shù)中全身肝素化(普通肝素80 U/kg)。仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉下右頸內(nèi)靜脈入路，經(jīng)肝靜脈穿刺門靜脈分支，建立分流道。以裸金屬支架將門靜脈分支與下腔靜脈之間短路(常用直徑10 mm或8 mm，自膨式支架)。裸支架釋放后，其通過(guò)肝實(shí)質(zhì)部分(狹窄段)獲清晰顯示，測(cè)量其長(zhǎng)度。根據(jù)裸支架經(jīng)過(guò)肝實(shí)質(zhì)段長(zhǎng)度及球囊直徑選擇相應(yīng)規(guī)格覆膜支架(Fluency，美國(guó)巴德公司)覆蓋分流道肝實(shí)質(zhì)段。59例胃底曲張靜脈根據(jù)術(shù)中造影以彈簧圈進(jìn)行選擇性栓塞。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后普通肝素抗凝24 h，監(jiān)測(cè)活化部分凝血酶時(shí)間至正常值2倍。術(shù)后限制蛋白飲食3個(gè)月，口服乳果糖30 ml/d，保持排便通暢，預(yù)防肝性腦??；預(yù)防感染，保護(hù)肝功能。

1.3 手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)

①成功建立分流道，覆膜支架準(zhǔn)確覆蓋肝實(shí)質(zhì)段，門靜脈分支血流通暢；②血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：門體壓力梯度值(portosystemic gradient，PSG)較術(shù)前下降50%[8]。

1.4 觀察指標(biāo)

①門靜脈壓力檢測(cè)：通過(guò)門靜脈內(nèi)造影導(dǎo)管直接測(cè)量術(shù)前、術(shù)后門靜脈壓力，并計(jì)算PSG，比較手術(shù)前后門靜脈壓力變化。②分流道功能：術(shù)后3、6、12、24、36、48個(gè)月行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血氨檢查，同時(shí)性腹部彩超或肝臟增強(qiáng)CT檢查，必要時(shí)行血管造影檢查，了解分流道及門脈分支血流情況。③臨床療效：肝功能、腹水變化情況、再出血率、肝性腦病發(fā)生率及生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

61例均成功完成TIPS，手術(shù)成功率100%，均未出現(xiàn)操作相關(guān)并發(fā)癥，59例同期完成食道胃底曲張靜脈栓塞。共置入128枚支架，其中覆膜支架62枚，裸支架66枚。27例急性上消化道出血即刻止血率為100%。中位住院時(shí)間7 d(2～21 d)。

2.1 TIPS術(shù)后對(duì)門靜脈血流動(dòng)力學(xué)影響

TIPS術(shù)前PSG為16～73 mm Hg，(38.0±8.1)mm Hg；術(shù)后10～30 mm Hg，(15.2±3.2)mm Hg，術(shù)前后比較有顯著性差異(t=28.546，P=0.000)。

2.2 TIPS術(shù)后分流道功能

分流道經(jīng)肝實(shí)質(zhì)段長(zhǎng)(前后位測(cè)量)13～60 mm，(28.6±9.8)mm。隨訪過(guò)程中，5例(8.2%)發(fā)生分流道狹窄或閉塞，其中1例為門靜脈癌栓阻塞分流道，未再行開通；余4例行二次開通術(shù)(其中1例開腹經(jīng)腸系膜上靜脈途徑開通)，復(fù)查未見(jiàn)支架再狹窄。術(shù)前9例合并門靜脈血栓，1例術(shù)后26個(gè)月后發(fā)生分流道閉塞，其余患者至隨訪結(jié)束，分流道通暢。61例術(shù)后一期累積通暢率見(jiàn)圖1和表1，二期累積通暢率為100%。

圖1 術(shù)后分流道一期累積通暢率

2.3 肝性腦病和肝功能情況

肝性腦病(West-Haven分期)11例：Ⅰ、Ⅱ期分別為4、3例，經(jīng)飲食控制及內(nèi)科處理后好轉(zhuǎn)；Ⅲ期3例，經(jīng)內(nèi)科藥物保守治療好轉(zhuǎn)；Ⅳ期1例死亡。至隨訪結(jié)束，Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病發(fā)生率為6.6%(表1)。

61例術(shù)前Child-Pugh評(píng)分(7.59±1.68)分，52例長(zhǎng)期存活者Child-Pugh評(píng)分術(shù)前(7.47±1.60)分，隨訪結(jié)束時(shí)(7.04±1.12)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.961，P=0.055)。

2.4 術(shù)后再出血率(表1)

4例發(fā)生再出血，再出血中位時(shí)間為術(shù)后第18個(gè)月(7～32個(gè)月)。2例為分流道狹窄或閉塞，通過(guò)分流道擴(kuò)張術(shù)及支架再次置入治療成功，其后未再出血；另2例出血因放棄治療死亡。

2.5 術(shù)后腹水情況

6例難治性腹水術(shù)后積液量均有減少，其中2例術(shù)后3個(gè)月腹部超聲提示腹水由大量減少為中等量，3例由大量減少為少量，1例由中等量減少為少量，無(wú)完全消失者?；颊吒箛尚g(shù)前(86.45±3.21)cm降至術(shù)后(76.47±3.59)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.182，P=0.000)。

2.6 TIPS術(shù)后生存率(表1)

隨訪截止2017年5月。61例術(shù)后隨訪5～73個(gè)月，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，34例隨訪>24個(gè)月，18例隨訪>36個(gè)月，7例隨訪>60個(gè)月：9例死亡，其中3例死于多器官功能障礙，2例死于肝癌晚期肝功能衰竭，1例死于肝性腦病，1例死于肺部感染，2例死于術(shù)后消化道再出血。Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖2。

表1 61例術(shù)后隨訪情況

*一期累積通暢率：TIPS術(shù)后未再采取任何治療措施，分流道一直保持通暢；二期累積通暢率：TIPS術(shù)后分流道發(fā)生阻塞，經(jīng)二次開通后分流道保持通暢

圖2 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

近年來(lái)，TIPS在技術(shù)上日益成熟，已被公認(rèn)為門脈高壓上消化道出血及頑固性腹水的重要治療方法。但TIPS術(shù)后支架再狹窄、術(shù)后肝功能損害及肝性腦病的發(fā)生率較高，是限制TIPS廣泛應(yīng)用的主要原因。覆膜支架應(yīng)用于臨床后，極大地提高支架的通暢率[9]。覆膜支架的覆膜區(qū)，主要是通過(guò)覆蓋肝靜脈-門靜脈通道的肝實(shí)質(zhì)部分，減少膽汁及內(nèi)皮細(xì)胞增生等對(duì)支架的影響來(lái)提高支架通暢率。但覆膜支架與金屬裸支架相比塑形性差，在實(shí)際操作過(guò)程中，覆膜支架的門靜脈端、肝靜脈端常常要達(dá)到門靜脈主干、下腔靜脈入口水平，如果沒(méi)有達(dá)到上述水平，或出現(xiàn)支架末端“蓋帽”、“貼壁”、“成角”等，影響支架的通暢率；同時(shí)，超范圍的覆蓋會(huì)影響門靜脈分支血供，形成血栓，影響肝功能，并容易繼發(fā)血栓形成。這些因素在一定程度上抵消覆膜支架的優(yōu)勢(shì)。

作為分流道主要框架的裸金屬支架與肝實(shí)質(zhì)段短覆膜支架的組合模式，能減少分流道對(duì)肝臟血流灌注的影響；金屬裸支架可塑性好，可避免分流道與門靜脈成角的情況，金屬裸支架的門靜脈端可深入至門靜脈分叉水平甚至門靜脈主干內(nèi)并與之相倚靠，不影響門脈分支的血流，理論上可以減少門靜脈入口端血流動(dòng)力學(xué)紊亂的發(fā)生。

術(shù)中經(jīng)過(guò)球囊擴(kuò)張及祼支架的釋放，分流道肝實(shí)質(zhì)段能夠得到清晰顯示及準(zhǔn)確測(cè)量，降低覆膜支架精確釋放的難度[10]，提高定位準(zhǔn)確性。分流道肝實(shí)質(zhì)段長(zhǎng)度一般在2～4 cm，遠(yuǎn)小于整體長(zhǎng)度，相應(yīng)長(zhǎng)度覆膜支架釋放后，既可以準(zhǔn)確覆蓋肝實(shí)質(zhì)段，又能夠使門靜脈分支血供全部得以保留，從而保護(hù)肝功能，并減少血栓形成[10]。

為減少因門體過(guò)度分流導(dǎo)致的肝性腦病、減少支架阻塞率，我們?cè)O(shè)計(jì)的組合支架，可通過(guò)不同直徑球囊、支架的組合及多次門靜脈測(cè)壓等逐步操作，使PSG得到合理控制，在一定程度上減少過(guò)度分流引起的肝功能衰竭及肝性腦病。初次擴(kuò)張分流道時(shí)，我們建議選用較小口徑球囊(通常為6 mm)，隨后選用較大口徑裸支架(10 mm或8 mm，參考外科限制性分流手術(shù)數(shù)據(jù))；釋放后第1次測(cè)壓，如果PSG大于既定標(biāo)準(zhǔn)，選用更大口徑球囊擴(kuò)張，并配以相應(yīng)口徑覆膜支架覆蓋；如果壓力下降超過(guò)預(yù)定值，選用較小口徑覆膜支架修正，最終使PSG較術(shù)前下降50%。臨床應(yīng)用過(guò)程中，10 mm或8 mm口徑裸支架與不同口徑及長(zhǎng)度覆膜支架組合，術(shù)后肝性腦病累積發(fā)生率19.60%，文獻(xiàn)[11，12]報(bào)道10 mm支架TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率40%。本組52例存活者Child-Pugh評(píng)分較術(shù)前無(wú)明顯變化(t=1.961,P=0.055)，肝功能得到有效保護(hù)。本組9例死亡中，術(shù)前Child-Pugh分級(jí)A級(jí)占9.52%(2/21)，B級(jí)占9.38%(3/32)，C級(jí)占50.00%(4/8)?？梢?jiàn)，術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)越差的患者術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高。

肝性腦病多發(fā)生在術(shù)后的1～3個(gè)月內(nèi)，其中大多數(shù)患者臨床癥狀輕微且易于治療，術(shù)后6個(gè)月后肝性腦病發(fā)生率明顯降低。本組11例發(fā)生肝性腦病，皆與未嚴(yán)格控制蛋白飲食有關(guān)，其中Ⅰ、Ⅱ期分別為4、3例，經(jīng)飲食控制及內(nèi)科處理后好轉(zhuǎn)，Ⅲ期3例，經(jīng)內(nèi)科藥物保守治療好轉(zhuǎn)，Ⅳ期1例死亡。

我們?cè)O(shè)計(jì)的組合支架(裸支架+一定長(zhǎng)度的覆膜支架)與TIPS專用支架(Viatorr)的設(shè)計(jì)原理相似，Viatorr支架分為裸區(qū)和覆膜區(qū)，在釋放時(shí)需要精確定位，操作上有一定難度，有時(shí)常因?yàn)槎ㄎ徊痪_，需要另外放置支架來(lái)修正[13，14]。組合支架的分步放置方式可將分流道肝實(shí)質(zhì)部分清晰顯影，大大減少覆膜支架準(zhǔn)確覆蓋肝實(shí)質(zhì)段的難度，臨床效果與Viatorr支架無(wú)明顯差異[14]。術(shù)后72個(gè)月再出血率為6.56%(4/61)，Lv等[15]報(bào)道術(shù)后2年再出血率25%，在后面的臨床研究中可以考慮進(jìn)一步減少分流，以更大程度減少肝性腦病，減輕肝功能損傷。

總之，使用組合支架(裸支架+覆膜支架)實(shí)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)分流道準(zhǔn)確定位覆蓋，在技術(shù)上安全可行，分流量在一定程度上可調(diào)控，術(shù)后肝功能得到有效保護(hù)并降低肝性腦病的發(fā)生率。在臨床初步應(yīng)用中，支架通暢率、再出血率及生存率等方面在術(shù)后中遠(yuǎn)期均獲較滿意效果。

1 Loffroy R, Favelier S, Pottecher P, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for acute variceal gastrointestinal bleeding: Indications, techniques and outcomes. Diagn Interv Imaging,2015,96(7-8):745-755.

2 Pomier-Layrargues G, Bouchard L, Lafortune M, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the treatment of portal hypertension: current status. Int J Hepatol,2012,2012:167868.

3 Lo GH. The use of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPS) in the management of portal hypertensive bleeding. J Chin Med Assoc,2014,77(8):395-402.

4 Boyer TD, Haskal ZJ. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in the management of portal hypertension: update 2009. Hepatology,2010,51(1):306.

5 Perarnau JM, Le Gouge A, Nicolas C, et al. Covered vs. uncovered stents for transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a randomized controlled trial. J Hepatol,2014,60(5):962-968.

6 Weber CN, Nadolski GJ, White SB, et al. Long-term patency and clinical analysis of expanded polytetrafluoroethylene-covered transjugular intrahepatic portosystemic shunt stent grafts. J Vasc Interv Radiol,2015,26(9):1257-1265.

7 Sommer CM, Gockner TL, Stampfl U, et al. Technical and clinical outcome of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt: bare metal stents (BMS) versus viatorr stent-grafts (VSG). Eur J Radiol,2012,81(9):2273-2280.

8 Angermayr B, Cejna M, Koenig F, et al. Survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt: ePTFE-covered stentgrafts versus bare stents. Hepatology,2003,38(4):1043-1050.

9 Bureau C, Pagan JC, Layrargues GP, et al. Patency of stents covered with polytetrafluoroethylene in patients treated by transjugular intrahepatic portosystemic shunts: long-term results of a randomized multicentre study. Liver Int,2007,27(6):742-747.

10 王昌明，李 選，傅 軍，等. 肝實(shí)質(zhì)段覆膜支架精確覆蓋技術(shù)在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)中的應(yīng)用.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,46(1):165-168.

11 Barrio J, Ripoll C, Banares R, et al. Comparison of transjugular intrahepatic portosystemic shunt dysfunction in PTFE-covered stent-grafts versus bare stents. Eur J Radiol,2005,55(1):120-124.

12 Bettinger D, Schultheiss M, Boettler T, et al. Procedural and shunt-related complications and mortality of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPSS). Aliment Pharmacol Ther,2016,44(10):1051-1061.

13 Hausegger KA, Karnel F, Georgieva B, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt creation with the Viatorr expanded polytetrafluoroethylene-covered stent-graft. J Vasc Interv Radiol,2004,15(3):239-248.

14 Saad WE, Darwish WM, Davies MG, et al. Stent-grafts for transjugular intrahepatic portosystemic shunt creation: specialized TIPS stent-graft versus generic stent-graft/bare stent combination. J Vasc Interv Radiol,2010,21(10):1512-1520.

15 Lv Y, Qi X, He C, et al. Covered TIPS versus endoscopic band ligation plus propranolol for the prevention of variceal rebleeding in cirrhotic patients with portal vein thrombosis: a randomised controlled trial. Gut,2017, pii: gutjnl-2017-314634. [Epub ahead of print]