施海斌

由于胰腺癌的早期篩查手段較為局限，中晚期胰腺癌占到了疾病總數(shù)的30%以上[1]。以吉西他濱為基礎(chǔ)的靜脈化療可以有效提高中晚期胰腺癌患者5年生存率，并延長患者的中位生存時間。但長期的靜脈化療可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的化療反應(yīng)，影響了患者的生存質(zhì)量，降低了化療治療的依從性[2-3]。中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤的過程中具有獨特的優(yōu)勢，膈下逐瘀湯可以通過健脾利腎、化瘀散濁、消癩活絡(luò)等作用，改善患者化療后的生活質(zhì)量，并提高胰腺癌患者的臨床治療效果[4-6]。本研究回顧性分析72例晚期胰腺癌患者的臨床資料，探討膈下逐瘀湯加減聯(lián)合化療治療胰腺癌的臨床效果。

一、資料與方法

1．一般資料：選取2014年1月至2015年12月浙江省湖州市德清縣人民醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)證實為胰腺癌；(2)患者年齡<80歲；(3)Kamofsky評分≥70分；(4)具有1個以上的可測量病灶；(5)預(yù)計生存時間>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重的原發(fā)性心血管、肝、腎、血液疾病或影響其生存的疾病；(2)對化療嚴(yán)重不耐受者；(3)合并其他部位惡性腫瘤。共納入72例患者，其中40例采用膈下逐瘀湯聯(lián)合化療(聯(lián)合組)，32例采取常規(guī)化療(對照組)。聯(lián)合組40例中男性23例、女性17例，年齡52～79歲，平均(66±9)歲，依據(jù)AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，Ⅲ期22例、Ⅳ期18例。對照組32例中男性20例、女性12例，年齡50～79歲，平均(66±11)歲，Ⅲ期18例、Ⅳ期14例。兩組患者的年齡、性別、AJCC分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值>0.05)。本課題經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2．化療方法：第1、8、15天靜脈滴注健擇1 000 mg/m2(南京凱基生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20037484，加于250 ml生理鹽水于3 h內(nèi)滴完)；第1、2、3天靜脈滴注順鉑25 mg/m2，28 d為1周期，連續(xù)化療4～6個周期，每個周期間隔7 d?；煹倪^程中注意水化利尿、保肝、止吐等對癥治療，并檢測血常規(guī)、肝腎功能。

3．中藥干預(yù)方法：膈下逐瘀湯加減：桃仁25 g，紅花15 g，牡丹皮20 g，香附30 g，枳殼25 g，莪術(shù)15 g，夏枯草25 g，半枝蓮15，當(dāng)歸12 g，赤芍15 g，延胡索12 g，五靈脂12 g。腰腹痛加白芍25 g；口苦加柴胡20 g，徐長卿20 g；惡心、嘔吐加竹茹15 g；便秘加大黃20 g；胸腹水加夏枯草15 g，白術(shù)15 g；吐血加仙鶴草30 g，地榆炭15 g。200 ml溫水煎服，每日1次，連續(xù)治療3個月。

4．血 CA19-9、CA242檢測：清晨采集空腹靜脈血，分離血清，置-20℃保存，1周內(nèi)應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀(美國雅培i2000)檢測CA19-9、CA242水平，檢測試劑盒購自福建新大陸生物技術(shù)有限公司。嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

5．療效評估：瘤體大小評估參照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失； 部分緩解(PR)：靶病灶縮小30%或者以上； 穩(wěn)定(SD)：介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間； 進(jìn)展(PD)：病灶較治療前擴(kuò)大20%或者出現(xiàn)一個或多個新病灶?？傆行?RR)=CR+PR+SD。生活質(zhì)量評分參照歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量核心量表第3版(EORTC QLQ．C30)[8]。中醫(yī)癥狀量化分級標(biāo)準(zhǔn)參照2002年5月《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定的標(biāo)準(zhǔn)(表1)。

二、結(jié)果

1．兩組患者效果比較：兩組患者均無CR病例。聯(lián)合組40例患者中PR 17例，SD 17例，PD 6例，RR為85.0%；對照組PR 10例，SD 12例，PD 10例，RR為68.7%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.716，P=0.099)。

2．兩組患者治療前后生存質(zhì)量評分比較：聯(lián)合組患者治療前后生存質(zhì)量評分分別為(74.0±6.3)、(69.5±6.2)分，對照組患者分別為(75.1±6.4)、(64.1±7.0)分。兩組患者治療前生存質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.731，P=0.521)，治療后的評分均顯著低于治療前(t=3.033，P=0.031；t=6.880，P<0.001)，且治療后聯(lián)合組評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.420，P=0.006)。

3．兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較：兩組患者治療前各項中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的各項中醫(yī)證候評分均顯著高于治療前，且治療后聯(lián)合組的各項中醫(yī)證候評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分(分，

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

4．兩組患者治療前后血清CA19-9、CA242水平變化：聯(lián)合組患者治療前后CA19-9水平分別為(71.30±7.86)、(46.29±6.63)U/ml，對照組分別為(69.03±8.15)、(47.88±7.26)U/ml；CA242水平分別為(43.06±7.85)、(31.66±5.98)U/ml，對照組分別為(44.63±7.41)、(33.00±6.52)U/ml。治療前后兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組治療后的水平均顯著低于其治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。

討論胰腺癌是惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，5年生存率不足35%，中位生存時間不足24個月[9]。由于缺乏早期的臨床篩查手段，胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時多屬中晚期而失去手術(shù)機(jī)會。以鉑類或者多西他賽等為基礎(chǔ)的靜脈化療藥物，可通過抑制胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的DNA復(fù)制、阻斷其紡錘體的形成[10]，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而抑制病情的進(jìn)展。但一項匯集了115例胰腺癌靜脈化療的臨床隨訪研究表明，15%左右的胰腺癌患者的化療總體有效率不足35%，且患者的生活質(zhì)量受到了明顯的影響，便秘、乏力、惡心、嘔吐等化療不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯上升[3]。

中醫(yī)藥理論認(rèn)為胰腺癌屬于“伏梁”范疇，膽汁排泄受阻導(dǎo)致陽氣升騰異常、缺血逆流，脾血難以外宣、氣血瘀滯、血氣相搏，郁結(jié)成病。濕濁阻塞于脾陽經(jīng)，胰腺的分泌功能旺盛，其升清降濁功能失調(diào)則會進(jìn)一步加重疾病的進(jìn)展。膈下逐瘀湯中含有的桃仁、紅花、牡丹皮、香附、枳殼等中藥活性成分，具有散瘀、清濁、活絡(luò)的功效，標(biāo)本兼治，可以促進(jìn)膽道濁氣的外宣、調(diào)節(jié)臟腑陰陽，從而發(fā)揮通胰利膽、扶正祛邪的作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，在靜脈化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合膈下逐瘀湯治療，可以提高胰腺癌患者的臨床治療有效率，聯(lián)合組的治療有效率達(dá)80%以上，明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。膈下逐瘀湯中的紅花、牡丹皮能夠活血化瘀、散瘀通腑，可以減輕化療藥物對于胃腸功能的損傷，并促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。李應(yīng)宏等[12]前瞻性分析了53例晚期胰腺癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物靜脈化療的同時聯(lián)合中藥治療可以提高15%左右的臨床治療有效率，治療后聯(lián)合組患者生活質(zhì)量評分更高，納呆、腹脹、食少等癥狀明顯改善，其改善程度優(yōu)于對照組。膈下逐瘀湯還具有改善免疫力、抑制胰腺癌細(xì)胞增殖的作用，同時所含的半枝蓮、當(dāng)歸等可以調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，從而改善患者腹脹等消化道癥狀。CA19-9、CA242是胰腺癌重要的血清學(xué)標(biāo)記物。本研究顯示治療后兩組患者的CA19-9、CA242均明顯下降，但與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與張寶南[13]的結(jié)論不一致，考慮可能與樣本量不足、臨床資料的收集偏倚及血清學(xué)指標(biāo)的檢測方式的差別等有關(guān)。

[1] Yildirim BA, Ozdemir Y, Colakoglu T, et al. Impact of presence and degree of pretreatment weight loss in locally-advanced pancreatic cancer patients treated with definitive concurrent chemoradiotherapy[J]. Pancreatology,2016,22(5):90-93.DOI: 10.1016/j.pan.2016.03.006.

[2] Yamashina T, Takada R, Uedo N, et al. Prospective small bowel mucosal assessment immediately after chemoradiotherapy of unresectable locally advanced pancreatic cancer using capsule endoscopy: a case series[J]. Ann Gastroenterol,2016,29(3):386-388.DOI: 10.20524/aog.2016.0063.

[3] Shinoto M, Nakamura K, Shioyama Y, et al. Prognostic Significance of a Minute Amount of Ascites During Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer[J]. Anticancer Research,2016,25(5):102-104.

[4] 趙亞東，楊金坤，趙愛光，等. 中藥復(fù)方辨證治療對胰腺癌R0切除術(shù)后無病生存期的影響[J]. 上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,22(5):33-37.

[5] 薛青，尤建良，龔時夏，等. 中藥微調(diào)3號方聯(lián)合消癥膏治療晚期胰腺癌臨床分析[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2016,24(1):184-186.

[6] 歐陽華強(qiáng)，潘戰(zhàn)宇，劉方，等. 中藥聯(lián)合全身化療和(或)動脈灌注化療治療胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的回顧性研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,25(6):654-658.DOI：10.7661/CJIM.2015.06.0654.

[7] Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, et al. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: the LAP07 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA,2016,315(17):1844-1853.DOI: 10.1001/jama.2016.4324.

[8] Krishnan S, Chadha AS, Suh Y, et al. Focal radiation therapy dose escalation improves overall survival in locally advanced pancreatic cancer patients receiving induction chemotherapy and consolidative chemoradiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,94(4):755-765.DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.12.003.

[9] 劉秀芳，尚培中，李鳳玉，等. 益氣活血中藥對中晚期胰腺癌放化療療效的影響[J]. 東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2014,24(1):5-8.DOI：10.3969/j.issn.1671-6264.2014.01.002.

[10] 陳龍佩，吳杰，孟穎，等. 姜黃素對胰腺癌細(xì)胞PANC-1體外侵襲轉(zhuǎn)移的影響[J]. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2015,22(4):1-3.DOI：10.11876/mimt201504001

[11] 李榮，李稱才，何濤，等. 聯(lián)合手術(shù)、術(shù)中后區(qū)域化療、中藥治療胰腺癌臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué),2013,25(11):186-187.

[12] 李應(yīng)宏,張宇杰,劉生永,等.膈下逐瘀湯聯(lián)合硫酸嗎啡緩釋片治療氣滯血瘀型癌痛患者臨床觀察[J].內(nèi)科,2017,12(06):766-769. DOI:10.16121/j.cnki.cn45-1347/r.2017.06.12.

[13] 張寶南.膈下逐瘀湯對晚期胰腺癌生存質(zhì)量的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008(10):1518-1519. DOI:10.13192/j.ljtcm.2008.10.82.zhangbn.089.